关键词： 药物疗法；造血干细胞移植；卵巢肿瘤

【摘要】目的探讨超大剂量化学药物和外周血干细胞移植治疗晚期妇科恶性肿瘤的临床疗效。方法对4例卵巢癌，1例输卵管癌，在肿瘤基本切净后行超大剂量化学治疗（HDC）及外周血干细胞移植术（PBSCT）(其中4例为复发病例,1例为初治Ⅲ期卵巢癌)，观察疗效及副反应发生情况。结果5例患者接受HDC和PBSCT治疗后，4例临床缓解，1例卵巢幼年型颗粒细胞瘤疾病进展死亡。4例患者临床无瘤缓解期平均为9个月；平均存活时间21个月。超HDC治疗副反应主要为骨髓严重抑制，外周血白细胞最低降到0.05×10⁹/L～0.2×10⁹/L；血小板降到7×10⁹/L～8×10⁹/L；粒细胞恢复到＞0.5×10⁹/L的时间平均为14 d；血小板恢复到50×10⁹/L的时间平均为17 d。5例患者无一例出现其他的严重并发症。结论超HDC和PBSCT治疗晚期卵巢癌，虽副反应较严重，但严格掌握病例选择标准，还是安全、可行的。对于耐药复发病例的疗效，还有待于进一步观察。

High-dose Chemotherapy with Peripheral-blood Stem Cells Transplantation in Patients with Advanced Gynecological Malignant Tumors

HUANG Huifang， HUANG Rongli，PAN Lingya, et al.

（Department of Obstetrics and Gynecology, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China）

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical effectiveness of high dose chemotherapy（HDC）with peripheral -blood stem cells transplantation（PBSCT）in the patients with advanced malignant tumors. MethodsFour patients with advanced or refractory ovarian carcinoma and 1 patient with recurrent fallopian tube carcinoma received the HDC with PBSCT after optimal tumor debulking. Of whom 4 patients were with the recurrent or progressive tumors，1 patient received HDC as primary chemotherapy. The response and toxicity were assessed after treatment. ResultsAmong 5 patients， four patients are survival. One case died from the recurrence of juvenile granulosa cell tumor. The average survival periods were 21 months. The tumors were all recurrent among the 4 survival patients. The average periods of recurrence after HDC treatment was 9 months. The main toxicity of HDC was severe marrow suppression. The lowest value of the neutrophil count and platelet count was 0.05-0.2×10⁹/L and 7×10⁹/L～8×10⁹/L respectively. The median time to recover a neutrophil count greater than 0.5×10⁹/L was 14 days and a platelet count greater than 50×10⁹/L was 17 days. None of the patients was complicated with severe complications. ConclusionsHDC and PBSCT used for ovarian carcinoma was flexibility and security if the patient was selected strictly though its toxicity was severe. Further study among the chemorefactory recurrent patients need to try in the future.

【Key words】Drug therapy; Hematopoietic stem cell transplantation； Ovarian neoplasms

卵巢癌是死亡率占第一位的妇科恶性肿瘤。对于临床Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，即使在广泛的肿瘤细胞减灭术的基础上辅助以铂类为主的联合化学治疗(化疗)，其5年生存率也仅有20%～30%^［1-5］。输卵管癌的临床生物学行为及治疗方法则与卵巢癌基本相同^［6］。已经证实，卵巢癌是一种对化学药物较为敏感的肿瘤，约有60%～80%的患者对以铂类为主的联合化疗敏感，并且存在药物剂量-强度关系^［7，8］。同时，在自体骨髓移植（ABMT）或外周血干细胞移植（PBSCT）对抗骨髓抑制的情况下，用超过常规剂量的5～10倍的大剂量化疗（HDC）是可行的，使中晚期卵巢上皮性癌患者的5年生存率明显改善^［9］。我院自1997年7月至1998年7月，对4例卵巢癌，1例输卵管癌患者进行了超HDC及PBSCT治疗。现报道如下。

资料与方法

一、病例选择及临床情况

1. 病例选择的标准：(1) 年龄＜65岁；(2)近期经过一次较为彻底的肿瘤细胞减灭术；(3)外周血白细胞＞4.0×10⁹/L，血红蛋白＞10g/L，血小板＞100×10⁹/L；(4)心功能正常，收缩期射血分数＞50%，心电图正常；(5) 肺功能正常，一氧化碳弥散＞50%；(6)肝功能正常，丙氨酸转氨酶正常，总胆红素＜2 mg/L；(7)肾功能正常，尿肌酐清除率＞60 ml/min；(8)世界卫生组织(WHO)行为状态评分(performance status)＞3级。

2.一般临床情况：5例患者的年龄范围27～50岁，平均40.4岁。组织学类型：卵巢上皮性癌 3例，其中移行细胞癌2例，乳头状腺癌1例；卵巢幼年型颗粒细胞瘤和输卵管癌各1例。肿瘤分化程度：低分化2例，中分化2例；恶性程度极高的卵巢幼年型颗粒细胞瘤1例。在进行HDC及PBSCT治疗前，5例患者中1例为初次治疗的临床Ⅲ期上皮性卵巢癌；4例均为复发病例，其中2例做过2次手术，另2例做过3次手术。4例患者接受过4～19个疗程的化疗，平均11.5个疗程。

二、 治疗方法

在进行超HDC及PBSCT方案前先行手术治疗，其中2例肿瘤达到切除干净，3例达到基本切净。超HDC及PBSCT治疗步骤如下。

1.启动治疗：为收集足够的干细胞，在超HDC前先进行启动化疗1个疗程。3例患者采用鬼臼素（VP16）500 mg/m²，共3 d。另2例采用VP16 200 mg/m²，第1～2天；环磷酰胺（CTX）2 000 mg/m²，第3～4天。当外周血白细胞降到1×10⁹/L时，给以集落刺激因子(G-CSF)300 μg皮下注射，每日1次。启动化疗的第13～16天（平均15 d），收集干细胞，液氮保存。

2.超HDC及PBSCT治疗：4例患者采用卡铂（CBP）、VP16及CTX方案，即CBP 425 mg/m²，第1～4天；VP16 630 mg/ m²，第2～4天； CTX 3 450 mg/m²，第5～6天。其中1例卵巢幼年型颗粒细胞瘤患者在第1天并加用更生霉素 2 mg。另1例采用方案：泰素（taxol） 900 mg/m²， 第1天；CBP 720/m²， 第2～4天；异环磷酰胺（IFO）1 800 mg/m² 第2～4天。用CTX和IFO的当天，用巯乙磺酸钠(mesna)解救，同时大量水化。化疗结束休息1 d后将干细胞输给患者。回输后第2天给予G-CSF 300 μg静脉点滴，至白细胞回升到＞3.0×10⁹/L。

3. 治疗中的监测：所有患者进入层流病房后，每日测体温4次，隔日查血象1次，每周复查两次尿常规及肝肾功能。化疗出现骨髓抑制后，每天复查血象。

4.支持治疗：所有患者行超HDC化疗前均进入层流病房，建立深静脉通道，予以足够的支持治疗。大剂量化疗后，对于发热患者，给以广谱抗生素静脉点滴以预防感染。对血小板＜ 30×10³/μL的患者，给予新鲜血小板静脉输入。

三、复发后治疗

4例患者复发后，除1例接受泰素治疗1个疗程外，其余均未行化疗。

四、统计学分析

本研究自患者接受超HDC和PBSCT治疗之日起，以月为单位，分别统计患者的无瘤缓解期和生存期，并计算二者的均值。

结果

一、 HDC及PBSCT治疗的副反应

1.骨髓抑制及恢复：5例患者均发生了Ⅳ度骨髓抑制，外周血白细胞最低降到0.05×10⁹/L～0.2×10⁹/L，血小板降到7×10⁹/L～8×10⁹/L。粒细胞恢复到＞0.5×10⁹/L的时间为5～18 d，平均14 d。血小板恢复到50×10⁹/L的时间为5～26 d，平均17 d。因血小板过低，4例患者输入新鲜血小板，1例输入新鲜血。

2. 发热：超HDC化疗后，5例患者均出现发热。其中3例体温38.0℃～39.7℃，持续1～4 d，平均2.4 d。发热期间2例患者曾行血培养，结果阴性。另外2例体温37.5℃～37.8℃。

3.胃肠道反应：化疗中及停止化疗后，5例患者均出现胃肠道反应。其中4例表现为恶心、呕吐及胃区疼痛；1例患者出现胃及下腹痉挛性疼痛，2例腹泻 ＞4次/d，但大便常规和培养结果均阴性。

4.肝功能异常：化疗后3例患者出现丙氨酸转氨酶轻度升高，为65～221 U/L。予以肝泰乐和联苯双脂等保肝治疗，4个月内肝功能均恢复正常。

5.其他：1例患者出现较严重的口腔炎。1例采用泰素化疗的患者出现四肢麻木。

二、疗效

从开始超HDC治疗随诊至1999年12月，5例患者中4例存活14～24个月，平均存活时间21个月。但4例患者均在HDC化疗后4～16个月肿瘤复发，平均的无瘤缓解期为9个月。1例幼年型卵巢颗粒细胞瘤，在超HDC治疗结束后短期内肿瘤复发，病情急剧恶化，于停止化疗第97天死亡。