胚胎着床包括胚泡在子宫内膜的迁移、定位、粘附、入侵以及子宫内膜蜕膜化反应等过程。子宫内膜随之发生一系列复杂而精细的生理变化。雌、孕激素通过各自的细胞内受体作用于子宫内膜，使内膜间质水肿、血管扩张充血，为胚胎着床提供物质基础；上皮细胞极性改变，顶膜侧颗粒增多，在植入前内膜表面出现大量吞噬小泡(pinopodes)；子宫内膜细胞、免疫职能细胞分泌活动旺盛，产生大量生长因子、细胞因子等，促进自身与胚泡同步发育，协调营养免疫与排斥免疫；子宫内膜和胚泡表面的糖抗原表达发生变化，粘附分子重新分布。各种因素或协同或拮抗作用于子宫内膜，构成子宫局部激素-免疫-细胞因子及粘附分子网络系统。

一、细胞因子与胚胎植入

细胞因子是一类能调节免疫反应强度和时相的低分子量糖蛋白。包括白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、转化生长因子(TGF)、白血病抑制因子(LIF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞集落刺激因子(CSF-1)、粒巨细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、纤维母细胞因子(FGF)、早孕因子(EPF)等。不同细胞因子之间相互协同、依赖又相互拮抗构成细胞因子网络，参与免疫调节，同时通过旁-自分泌和内分泌因子调控一系列细胞功能。在生殖生理中，细胞因子可调节胚胎发育、影响子宫内膜的接受性和滋养层的粘附性。

目前对IL研究较多，其中在子宫内膜表达的有IL-1～4、IL-6～7、IL-10。人子宫内膜的巨噬细胞和间质细胞可分泌IL-1、IL-6，内膜T淋巴细胞分泌IL-2、IL-6、IL-10。其中与胚胎着床关系最密切的是IL-1和IL-6。IL-1的一种亚型IL-1β是着床必需因子，它可与其I型受体IL-1R结合，介导胚泡与子宫内膜上皮初次接触，并可刺激胚泡滋养层扩展。IL-1R能促进胚泡着床，施用该受体的拮抗剂，着床率显著下降^［1］。临床研究表明，只要限制IL-1R拮抗剂的用量，使之血清内浓度控制在25～30 μg/ml范围内，对人体不会产生不良反应， 相反却可作为计划生育的一种新药物。IL-6具有直接调节胚泡穿过上皮细胞基底层的能力，IL-6还能刺激子宫内膜软骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌，后者在胚泡生长和着床中具重要作用。

IL-1～4、IL-7可使子宫内膜出现类炎症反应，而有利于胚胎着床。IL-2由活化的辅助性T细胞产生，是保障正常免疫功能的必要因子，具有免疫杀伤作用。在胚胎植入窗口期(implantation win- dow)子宫内膜IL-2分泌水平较低，免疫杀伤作用大大降低，从而有利于子宫内膜接受胚胎。IL-6和IL-10有免疫营养作用，有利于妊娠及正常胎盘生长发育，在植入窗口期，它们在子宫内膜的分泌水平较高，此时抑制细胞免疫反应的细胞因子发挥主导作用。

白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, LIF)是一种控制胚胎着床的糖蛋白。人LIF存在于妊娠母体的子宫内膜上皮、内膜肌层和内膜腺体中。在黄体期其分泌量明显高于增殖期^［2］，在妊娠早期人子宫内膜和蜕膜中表达量仍较高。有关LIF调节胚胎着床的直接证据来源于LIF基因突变的小鼠。利用同源重组方法获得LIF缺陷的纯合子小鼠，雌鼠能产生成活胚泡，但不能着床并进一步发育。当将这些胚胎移植到野生型小鼠子宫后，则可正常着床并发育成熟。这一实验证实，母体LIF表达对于小鼠胚泡着床是十分必要的^［3］。LIF很可能对人胚泡着床也是必需的，其作用表现在两方面，一是调节胚泡分化，并维持胚泡的多功能状态，使之与子宫内膜分化同步，利于着床。二是调节子宫内膜，为胚泡粘附、入侵做准备；在胚泡植入后，可激活金属蛋白酶、纤维溶酶原激活因子，以保持滋养层细胞的浸润能力，并有利于内膜蜕膜化反应。LIF的双重作用使其在避孕药物的开发方面显示出广阔的前景。

表皮生长因子家族包括EGF、TGF、双调蛋白(amphiregulin)和肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)。只有HB-EGF和TGF-β对着床有直接作用。HB-EGF主要由子宫内膜上皮产生，它可与胚泡滋养层细胞表面EGF受体和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)相结合，参与胚泡与内膜初次接触的调节^［4］。它可促使胚泡粘附于内膜上皮，并促进胚泡滋养叶的生长与入侵。TGF-β存在于子宫蜕膜中，通过刺激滋养层诱导的着床位点粘附蛋白的表达，调节胚泡滋养层的分化，有助于滋养层的粘附^［5］。EGF本身对着床作用不大，但它可调节胎盘的分泌功能，EGF缺乏可导致胎盘功能不足而发生宫内发育迟缓(IUGR)。

CSF-1由子宫内膜巨噬细胞和内膜上皮分泌。有两种类型：可溶性CSF-1，可促进胚胎发育；膜结合的CSF-1，存在于子宫内膜上皮，可与胚泡滋养细胞表面的CSF-1受体结合。孕第1天小鼠中可测到CSF-1，孕第5天CSF-1分泌量是第1天的5倍，转基因小鼠CSF-1缺陷者，其孕卵不能着床^［6］。

在整个妊娠期人胚胎和蜕膜分泌各类IFN，由于IFN可抑制子宫内膜蛋白合成、促进前列腺素合成，因此在着床前表达量较少，从而有利于着床，随着着床的完成和胚胎的继续发育，表达量逐渐增加。

细胞因子中IL、TNF、IFN、CSF等参与了免疫调节。在着床期IL-2、TNF、IFN处于低水平，说明抑制细胞免疫反应的细胞因子占主导；到分娩前IL-2、TNF、IFN表达增加，说明促进细胞免疫因子占优势而加快分娩进程。如果这一平衡被打破，将导致不孕或其他病理妊娠。当机体受微生物感染后，会产生大量细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、CSF等细胞因子水平超出正常值，在孕早期可导致流产、死胎，孕中期可导致IUGR、早产或胎膜早破。Yoon等^［7］研究表明，当绒毛膜羊膜感染时，IL-6、TNF-α等细胞因子增加，可刺激子宫内膜产生前列腺素，诱发宫缩而造成早产。如果不能及时控制感染可导致产褥感染甚至败血症。另有研究表明，子宫内膜异位症患者腹水中IL-2、IL-6、IL-8、TGF等明显升高，其浓度与异位分级成正相关，由此可引起反复流产或不孕。

部分细胞因子受激素调控，如IGF、CSF-1、LIF、TNF和EGF等。同时，细胞因子又可影响激素水平。如IL-1和TNF-α可以协同hCG的调节作用，TGF-β可抑制hCG的调节作用等。

二、粘附分子及其配基与胚胎植入

粘附分子分为4大类：整合素家族、钙调素家族、选择素家族及免疫球蛋白超家族。其中整合素和钙调素直接参与子宫的功能性变化，与胚胎着床有关。其表达障碍可导致胚胎着床能力低下、着床后血管重铸障碍，造成不孕或病理妊娠。

1.整合素：整合素(integrin)是一种跨膜糖蛋白，参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质(ECM)的相互识别。它是由α和β亚单位组成的异型二聚体。α₃、α₅、α₆、α_V、β₁、β₄亚单位在月经周期各个阶段都表达；除α₂β₁在黄体中期不表达，α₄β₁在增殖期不表达外，其余各阶段都表达；α₁、α₄、α_Vβ₃只在分泌期表达^［8-10］。其中αvβ₃、α₄β₁整合素在子宫内膜接受性达最大的植入窗口期(排卵后第6～10天，即月经周期第20～24天)开始表达^［11］。α_Vβ₃一直到妊娠早期都维持在较高的水平。一些不明原因不孕妇女α₄β₃表达缺陷或降低^［11］。β₃整合素缺失，子宫内膜成熟延迟，可用于诊断黄体功能缺陷(LPD)，另外β₃整合素缺失又与轻度子宫内膜异位有关^［12］。在滋养层细胞表面也同时存在α_Vβ₃及其配基，通过整合素与配基的相互识别完成子宫内膜和胚胎之间的相互识别。当这些相关整合素缺失时，会导致胚胎植入失败。因此α_Vβ₃整合素在子宫内膜接受态的建立以及胚泡与内膜相互识别中起重要作用，它可作为评估子宫内膜接受性的标志物之一。另外，α₆β₄整合素与细胞粘附有关，α₅β₁、α₁β₁、α_Vβ₃整合素与滋养细胞侵入和固定有关。

有的整合素只能识别一种配基，如α₅β₁只能识别纤维连接蛋白(FN)。大多数整合素能识别多种配基，包括胶原蛋白(CL)、FN、层粘连蛋白(LM)、玻璃粘连蛋白(vitronectin, vN)、血管细胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM)和细胞内粘附分子(inter- cellular adhesion molecule, ICAM)等。

CL、FN和LM都是可由子宫内膜产生的整合素的配基，主要分布在子宫内膜表面上皮、腺上皮和基底膜。CL可抑制DNA的合成，限制细胞增殖速度。FN是一种多功能性糖蛋白，在卵子受精、着床、胚胎发育、分娩、性激素的分泌等方面都有重要的作用。FN阻断后，胶原纤维的形成也同时受到阻碍。LM参与细胞连接、增殖、移动、分化等过程。在分泌早期CL、FN含量减少，而LM总量急剧增加，提示抑制胚泡入侵和生长的因素让位于促进细胞连接、细胞增殖和细胞粘附的因素，从而使子宫内膜处于更有利于胚胎植入的状态。

2.钙调素：钙调素属于钙依赖型跨膜糖蛋白，负责细胞骨架重组并介导表达相同钙调素的细胞之间的粘附。有3种钙调素，分别为E-钙调素、P-钙调素和N-钙调素。E-钙调素和P-钙调素在滤泡早期人子宫内膜的细胞和细胞边界处表达。E-钙调素在整个月经周期的腺上皮细胞上都表达，在基底膜和内皮细胞上不表达。钙调素能诱导肿瘤细胞入侵和转移，以类似方式促进滋养层的入侵。E-钙<