为进一步提高广大临床医学工作者临床科研设计的水平，缩小我国临床医学研究与国际水平之间的差距，提高临床医学研究论文的质量，促进我国临床医学的发展，中华医学会临床流行病学学会、中国临床流行病学协作网和中华医学杂志编辑委员会于1998年7月9～11日在成都市召开了全国临床科研设计专题研讨会。参加会议的有来自11个省市的临床流行病学、临床各学科专业人员、医学期刊编辑、流行病学、医学统计学等专业的代表70余人。会议收到论文46篇。会议期间，代表们就我国当前临床医学科研设计中存在的主要问题分临床诊断、临床治疗、病因研究、预后研究、统计学处理等5个专题进行了研讨。林果为、王家良、赵一鸣、王觉生、陈彬教授分别作了题为“似然比和ROC曲线在评价临床诊断试验中的应用”、“临床治疗性研究与评价”、“临床流行病学在病因研究中的应用”、“疾病预后的研究与评价”、“正确使用统计学方法，提高临床医学论文的学术水平”的专题报告，受到与会代表的欢迎。现将会议研讨的主要内容简要总结如下。

诊断性研究

应用临床流行病学方法对诊断试验进行客观的评价，是提高临床诊断试验研究科学性的关键措施。按照临床流行病学的原理和方法评价一个新的诊断试验的诊断价值，必须与公认的最正确的诊断方法(金标准)进行比较，得出该诊断试验的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、似然比(likelihood ratio，LR)、准确度以及受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)，然后才能了解该项新的诊断试验的临床诊断价值。如果诊断试验的结果较为简单，如“阳性”、“阴性”、“正常”、“异常”，并且仅使用单个临界值(cut off point)，则使用敏感度、特异度来评价诊断试验就可以满足临床需要。但是，实际上多数临床诊断试验并非如此简单。测定的数据是一个连续变量，常可有多个临界值，需要有能反映敏感度和特异度的综合指标，并能反映多个临界值的信息时，LR、ROC曲线可以满足上述要求。LR是患病人群中得出某一试验结果的概率与无病人群中得出这一结果概率的比值。ROC曲线是以真阳性率为纵坐标，假阳性率为横坐标，在座标上由无数个临界值求出的无数对真阳性率和假阳性率作图构成，可通过计算ROC曲线下面积(area under the ROC curve，AUC^ROC)来判断诊断试验的诊断效率。采用LR及AUC^ROC来评价诊断试验在国外文献已很普遍，而在国内尚未见报道。上海医科大学附属华山医院以骨髓可染色铁消失作为诊断缺铁的金标准，以90例贫血病人作为研究对象，包括36例单纯性缺铁性贫血(IDA)、23例慢性病贫血(ACD)、31例慢性病伴缺铁性贫血(CDID)，采用LR及AUC^ROC来评价血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白(SF)及血清可溶性转铁蛋白受体(sTfR)对IDA和CDID的诊断价值。结果显示，SF对鉴别IDA和ACD有重要价值，AUC^ROC为0.94，而鉴别CDID和ACD的AUC^ROC仅0.77。以SF＜14 μg/L为诊断缺铁的标准，在总的贫血病例中LR达5.8，但在慢性病合并贫血中LR仅1.4，后者当SF为25～44 μg/L才使LR达5.8，说明SF在诊断IDA仍有重要价值，但对诊断CDID的价值不高，需提高诊断标准才有一定意义，而sTfR不论在鉴别IDA与ACD(AUC^ROC为0.96)或CDID与ACD(AUC^ROC为0.84)都有很高价值。并且，采用＞50 nmol/L作为诊断缺铁的标准，无论在总的贫血病例或ACD中诊断缺铁的LR都是最大，在诊断CDID时优于SF。山东医科大学流行病学教研室的报告认为，当单项试验的敏感度或特异度达不到要求时，可考虑多项试验的联合应用，采用并联可提高敏感度，串联可提高特异度。在筛检或诊断试验系列应用时，无论是先作特异度高的A试验、后作敏感度高的B试验，或者倒过来进行，对诊断结果没有影响；若几种试验的简繁程度、费用高低差不多，作者建议先作特异度高的、后作敏感度高的试验，这样可减少受检人数，降低成本，而联合灵敏度与特异度无论采用何种试验顺序都是固定不变的。当指标较多或指标中存在连续变量时，简单地采用串联或并联法难以找到最佳的综合评价模式，此时多元判别模型可以帮助我们找到较为理想的综合判别模型。需要指出的是，多元判别模型有多种，只有通过具体的分析和比较才能找到改进某一疾病诊断的最佳判别模型。衡量判别模型优劣不但要看敏感度、特异度、ROC曲线等指标的先验概率如何，还要用另一个检验人群或交叉应证的方法计算模型的后验概率，只有先验概率和后验概率都满意时新的综合诊断方法才有可能在临床应用。上海医科大学临床流行病学中心抽查了1985和1995年在5种中华医学会系列杂志发表的有关诊断试验评价的论著112篇，按照临床流行病学的原则进行评价，发现90%以上的论著设计不合理，其中18篇缺乏金标准进行评价，40篇仅有阳性率，而无敏感度、特异度等评价指标，几乎没有论著采用LR和AUC^ROC来进行评价。说明我国目前有关诊断试验评价的研究设计还很落后，多数论著的设计是选择一组病例，一组对照(其他病人或健康人)，再应用新的诊断试验进行测定，然后两组比较了解其诊断价值，而临床流行病学对诊断试验评价的研究设计方法尚不普及，许多临床医师对评价指标尚不了解，要提高我国诊断试验评价的研究水平还需要做不少工作。

治疗性研究

临床治疗性研究是临床科研中最为活跃与实用的部分。据对在1997年《中华内科杂志》、《中华外科杂志》、《中华妇产科杂志》和《中华儿科杂志》发表的406篇论著统计，其中治疗性研究的文献122篇，占30%。本次研讨会的治疗性论文亦占35%。

一、临床治疗性研究的立题一定要高度重视科学依据

任何施以病人治疗的研究措施，一定要在有关病因或发病机理中，有可靠的理论及实验的科学依据，而不能以推理的方式立题，或使用缺乏足够科学依据的试验措施或药物。否则，非但对疾病的治疗无效，有时还可能产生不良反应。讨论中列举了“不稳定心绞痛溶栓疗法”以及应用某种中药治疗某种病毒性疾病的研究实例。

临床治疗性研究设计，试验组与对照组相比，要有显著性疗效差异的假设。从与会者收集的文献分析中看，往往缺乏这一内容。仅在“血管紧张素酶抑制剂治疗急性心肌梗塞降低早期病死率的研究”一文中，作者应用血管紧张素酶抑制剂与安慰剂对比，期望早期相对病死率能降低10%。这在临床科研的设计方面是一个重要的进步。

二、治疗性设计方案的抉择

与会者一致认为，治疗性设计方案的抉择必须建立在立题的科学性和可行性的基础之上。否则，即使设计科学也不一定能获得科学的结论和临床治疗的效果。

治疗性研究的设计，最佳者首推随机对照试验(RCT)。该设计可以避免人为因素的主观干扰和试验中某些未知因素的影响，从而能确保研究结果真实可靠。我国临床治疗性研究论著中，RCT正逐年增多。华西医科大学第二附属医院对35种中华医学会系列杂志1995～1996年发表的164篇RCT文献，作了系统分析与评价。这些文章的66.5%来源于医科大学及医学研究院所。文中交待了随机方法者仅25篇(15.2%)；交待了随机方法但有错误者9篇(5.5%)；文中说是RCT，但未交待随机方法者有130篇(79.3%)。结合“随机”分组及组间病例数的不均等，以及重要临床基线状况组间的显著差异，因而使读者高度怀疑有些研究究竟是不是真正的RCT研究结果。

三、关于RCT的对象分组及组间重要临床基线状况的比较

这是十分重要的，涉及到整个试验结果的可比性。对上述164篇RCT文献中，有基线资料者47篇(28.7%)；有文字叙述者27篇(16.5%)；其余90篇都无基线比较的资料(54.9%)。这种状况对治疗性研究质量颇有影响。为保持组间主要临床特点的可比性，最常用方法是将研究对象根据影响治疗效果或预后的最重要因素进行分层(stratify)，然后作随机分组。这种方法适用于中小样本量的治疗性研究。但有的研究分层因素多至4～6个，因此，分层后的样本量至少应有32例及128例，而文中实际样本量仅有30及60例，以致出现十分矛盾的现象。

四、关于RCT研究中样本需要量的问题

中华医学会系列杂志报道RCT的样本量最少为10例，最多者达15 000例。样本量太少难免受随机误差的影响，因而结论易犯假阴性或假阳性的错误。有代表介绍国外十分重视RCT搞多中心和大样本，且研究措施宜单纯。这样的结论就可信。但是面对复杂的临床实际和国情，虽然成千上万例的多中心研究有其好处，但在中国可行性是较差的。所以，代表们认为还是要根据科研设计的试验组和对照组疗效显著差异的最低水平，以及α和β错误容许的水平，来估算合适的样本量，加之严格地设计与执行，以确保研究本身的内部真实性(internal validity)。至于大样本的研究结果，可以应用荟萃分析(meta analysis)的方法对一种疾病类似治疗的多个RCT的研究结果，进行系统分析评价，从而获得其外部真实性(external validity)的成果，并用于临床实践。

五、关于对照组的设置问题

通过讨论一致认为，临床治疗性研究对照组的设置是至关重要的。以同期随机对照为最佳，但不是唯一的。应从临床实际出发，有的可以作自身前后对照，也可作交叉对照试验。对于某些特殊疾病的治疗如肿瘤，也可采用历史的前后对照。总之，对照组的设置要依被研究的疾病特点、病人的来源以及研究的技术和工作条件来决定，注意科学性及可行性。此外，与会者通过讨论明确了对目前尚无有效治疗手段的非常难治而且预后极差的疾病，如果诊断确定，某一治疗措施证明有效，经得起科学检验，作为一种新<