戈舍瑞林(goserelin)是一种长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，近年来日益广泛地运用于妇科领域。持续使用，可降调垂体的敏感性，使黄体生成素(LH)及促卵泡激素(FSH)的分泌减少，最终导致持续的低雌激素血症，因而对某些雌激素依赖性妇科疾病有一定治疗价值。现将近年有关戈舍瑞林在治疗雌激素依赖性妇科疾病中的疗效及安全性方面的研究进行综述。

一、戈舍瑞林的药理学特点

戈舍瑞林在结构上是GnRH的结构类似物。与GnRH相比，其稳定性好、与GnRH受体亲和力强、半衰期长，其效价约是GnRH的100倍^［1］。目前的制剂是一种能持续释放药物的缓释植入针剂(商品名Zoladex，诺雷德)，每剂有3.6 mg药物包埋于一种能生物降解的聚合物基质中，可在28天之内均匀释放，每月1次皮下注射即可维持有效的治疗浓度^［1］。

戈舍瑞林最初可刺激垂体分泌LH及FSH，用药2～3天后血LH及FSH水平有一过性上升，但随后由于垂体敏感性降调，LH及FSH水平迅速下降到基础值以下并在疗程中持续被抑制。受其影响，血雌、孕激素水平也在一过性升高之后随即下降，约在2周左右下降到绝经妇女的水平^［2］。80.4%的患者在用药8周以内闭经，停药后50天左右月经复潮^［3］。因此，它是一种可逆的卵巢功能抑制药物。

戈舍瑞林主要经尿排泄，体内清除率约为8 L/h。肝、肾功能不全患者体内清除率虽有所下降，但不需调整剂量。尚未发现疗程中有药物蓄积效应^［1］。

二、在雌激素依赖性妇科疾病中的疗效

由于戈舍瑞林能诱导持续的低雌激素血症，故可有效地用于一些雌激素依赖性妇科疾病的治疗，其疗效已被近年开展的大量临床研究所证实。

(一)治疗子宫内膜异位症(异位症)

异位症是一种雌激素依赖性妇科疾病，症状顽固、反复复发。卵巢切除术固然是根治措施，但它毕竟是最后的无奈之举。因此，人们试图寻找一种可逆的“药物去势”措施。在GnRH-a进入临床之前，达那唑由于有确切的疗效而成为治疗异位症的代表药物。但其明显的雄激素类副作用使很多患者难于耐受。因此，不得不继续寻找耐受性较好的替代药物。

1982年，Meldrum等^［4］首次报道用长效GnRH-a治疗异位症获得初步疗效。随后大量的研究表明，戈舍瑞林可有效地用于异位症的治疗，是达那唑的有效替代药物^［2～4］。戈舍瑞林对异位症的作用主要有以下几个方面。

1.有效地改善异位症的客观指标，并明显地缓解主观症状，其总疗效与达那唑相当^［2，3］。多数研究都在用药前行腹腔镜检查，用修正的美国生育协会异位症分期评分法(R-AFS)进行初步分期，然后用戈舍瑞林治疗6个月，之后再次腹疗效。对比性研究表明，戈舍瑞林可使种植灶明显缩小，在降低R-AFS评分方面至少相当于达那唑。与用药前比较，两者分别可使R-AFS评分下降57%及33%^［2］，两组之间差别无显著性^［2］。在用药过程中，患者的痛经、下腹痛及性交痛均明显缓解，停药后虽有复发，但仍轻于用药之前。

2.改善腹腔镜治疗异位症的操作环境，并巩固其疗效。由于戈舍瑞林可减少内膜异位灶周围的炎症的反应并减少血管形成，能明显缩小内膜异位囊肿并使囊壁变薄，故术前用药3～6个月可使腹腔镜手术易于操作^［5］。同时，由于戈舍瑞林可抑制异位内膜细胞的有丝分裂，故术后用药还可巩固疗效，延缓复发^［5］。

3.协同治疗较大的子宫内膜异位囊肿。对较大的内膜异位囊肿，单纯穿刺引流效果不佳，大多数囊肿会在穿刺后很快复发，而戈舍瑞林虽可使囊肿明显缩小，但并不能使其彻底消除。研究表明，若在囊肿穿刺后用戈舍瑞林治疗6个月，则可明显延缓囊肿复发，即便复发，也明显小于穿刺前^［5］。

因此，在治疗异位症方面，戈舍瑞林的疗效至少相当于达那唑。同时，研究表明戈舍瑞林的耐受性明显优于后者，两者因不良反应而中断治疗的比例分别为6%及20%^［6］。

(二)治疗子宫肌瘤

子宫肌瘤是一种良性的雌激素依赖性肿瘤。由于全子宫切除术或肌瘤剔除术具有立竿见影的效果，故仍是目前主要的治疗手段。然而，最近的一些研究显示，戈舍瑞林可作为子宫肌瘤患者有效的术前辅助用药，在某些患者中甚至可以取代手术。作为术前辅助用药，戈舍瑞林主要有以下作用。

1.明显缩小子宫及子宫肌瘤体积^［7～9］。这种作用，可能是由于药物通过抑制雌激素水平而使子宫的血流和表皮生长因子受体减少所致^［10］。安慰剂对照研究显示，术前经3～6个月的戈舍瑞林治疗后，子宫及子宫肌瘤的体积可缩小52%至77%^［8］。子宫及肌瘤体积的缩小不仅降低了手术难度，而且从某种程度上改变了手术观念，使术者更倾向于选择简单、创伤小而且美观的术式，甚至开劈新的手术途径。有研究提示，用戈舍瑞林治疗后阴式子宫切除术的比例增加，即使开腹手术，腹部横切口的比例也较多^［7］。同时，肌瘤的缩小还增加了内窥镜手术的可行性和适应证^［１１］。对于较大的子宫肌瘤，戈舍瑞林使其体积缩小后即有可能通过腹腔镜或者宫腔镜进行切除。Donnez等甚至提出，对不在宫腔内粘膜下的最大直径肌瘤利用戈舍瑞林能使肌瘤缩小的作用，在技术上也可经宫腔镜用激光分两次切除，从而免于开腹手术。

2.减少子宫血流，使术中出血量明显下降。对比研究显示，术前3～6个月戈舍瑞林治疗后，子宫切除术的术中出血量可减少50%左右^［７］。这样，即减少了输血的可能性及需要量，同时也减少了术后与贫血有关的并发症。

3.提高血红蛋白浓度并改善贫血的相关症状^［7］。研究表明，术前用戈舍瑞林治疗6个月后，56%的贫血患者血红蛋白浓度可明显上升。其机理主要是由于药物诱导的闭经所致。因此，对手术危险性很大的重度贫血患者，戈舍瑞林可提供一个机会，使其全身情况改善到足以胜任手术^［7］。此外，戈舍瑞林诱导闭经并显著改善肌瘤相关症状，使患者能在相对正常的状态下结束常规工作并选择方便的时间手术^［7］。

虽然戈舍瑞林可明显缩小子宫肌瘤，但停药以后肌瘤即会迅速增长，停药4个月左右肌瘤即恢复至用药前大小^［８］，故完全取代手术目前看来还不现实。但对于即将绝经的肌瘤患者，戈舍瑞林则有一定价值，因为随着雌激素水平的下降，子宫肌瘤有可能自然退化^［１］。此外，对于因粘膜下子宫肌瘤而不孕或反复流产的年轻患者，开腹手术虽可去除病灶促进受孕，但本身又可产生腹腔或宫腔粘连而影响受孕。而戈舍瑞林可通过使子宫肌瘤明显缩小甚至消失，降低子宫敏感性及改善子宫胎盘循环，从而使患者获得妊娠^［１２］。如果不孕是因肌瘤堵塞输卵管开口所致，则戈舍瑞林可能更为有效，但这一推测尚待证实。

(三)治疗功能失调性子宫出血(功血)

功血是一种发病率很高的疾病。若无有效的药物治疗方案，最终多以手术处理(子宫切除、内膜切除或剥除)。已经证明，戈舍瑞林可作为子宫内膜切除术术前有效的辅助用药^［１１］。270例功血患者用两个月戈舒瑞林作为术前辅助处理的资料表明，戈舍瑞林可通过抑制内膜生长、减少内膜厚度及血流使子宫内膜总面积缩小，从而使患者有可能接受快速的内膜剥除术(如经宫腔镜激光或射频切除)而免于子宫切除^［11］。同时，内膜萎缩及内膜碎片的减少，还可提高宫腔镜手术的能见度，改善操作环境，从而使手术时间大为缩短^［１］。此外，它还可减少内膜手术后的体液潴留。这些作用也是通过诱导低雌激素状态并造成闭经实现的^［11］。

此外，对症状严重而不能立即手术者，戈舍瑞林也是有效的姑息措施^［１］。在一项研究中，23例重度无排卵型功血患者经6个月戈舍瑞林治疗后，其血液学参数均明显改善，其中平均血红蛋白浓度由79 g/L上升至138 g/L^［1］。

(四)作为不孕治疗的辅助措施

在体外受精(IVF)或配子输卵管移植(GIFT)等助孕措施中，在药物诱导排卵之前用GnRH-a抑制卵巢功能是一种被广泛试用的方法。在这种临床设计中，GnRH-a用来降调垂体，抑制过早的排卵前LH高峰，以达到使卵泡同步发育的目的^［13］。研究证明，在用人绝经期促性腺激素(hMG)进行卵巢刺激前用戈舍瑞林，可减少无效周期的发生并增加可抽取的卵子数，从而提高助孕措施的成功率^［13］。一般而言，戈舍瑞林主要用于克罗米芬刺激卵巢不满意的患者，研究表明戈舍瑞林/hMG是一种更为有效的卵巢刺激方案，因为若选择恰当，这种方案几乎没有无效周期且可抽取的卵子数目高于克罗米芬组^［1］。

此外，戈舍瑞林对多囊卵巢综合征、慢性盆腔瘀血综合征及经前期综合征也有一定疗效^［1］。

三、安全性及对策

自戈舍瑞林用于临床以来，大量研究已初步证实了其安全性。总的说来，戈舍瑞林的副作用并不特别严重，很少成为中断治疗的原因^［6］。其主要副作用为与雌激素水平低下相关的症状，近似于绝经妇女的改变，如潮热、多汗、阴