1942年Griffith和Johnson首次将箭毒用于临床，从而开创了现代麻醉学的新纪元。在医学领域中，麻醉医师独具使用肌肉松弛药的知识和经验。整个突触药理学和生理学领域的研究始于ClaudeBernard关于箭毒对神经肌肉传导影响的工作。神经肌肉结合部已经成为研究细胞间交流以及协同剂和阻滞剂作用机制的模型，现在成为神经学、药理学和分子生物学，包括药物在麻醉中作用的一个研究热点。

一、神经肌肉的传导

(一)神经肌肉结合部神经肌肉结合部由突触前膜(运动神经末梢)、突触裂隙，即一级列隙和突触后膜(终板)构成。神经纤维大约在肌纤维的中部突入肌外膜并进入肌肉表面的浅凹陷中，这个肌肉凹陷部含有一组平行的皱襞并在肌肉中凹入很深形成次级裂隙。横切面看次级裂隙很象一个狭窄颈口的囊，在次级裂隙开口处密布着烟碱样五角形受体。突触裂隙为约60～100nm的间隙，其间包含有细胞外液和基底膜，基底膜是由具有皱褶的薄层粘多糖构成，从横切面看，似乎是不规则的格子，一组组长尾乙酰胆碱酯酶分子突出其间。整个神经肌肉结合部的结构为帐样雪旺细胞膜包绕，这层雪旺细胞膜能够保留胶体液和突触裂隙中的有形成分，水溶性药物如肌肉松弛药借助弥散，从细胞外液进入突触裂隙，作用于乙酰胆碱受体。

(二)乙酰胆碱的合成、移动和代谢乙酰胆碱主要在运动神经末梢的轴浆线粒体中由胆碱和醋酸在乙酰辅酶A(胆碱-O-乙酰转移酶)的作用下，合成乙酰胆碱。合成乙酰胆碱的底物胆碱来自血浆，其中大约50%的胆碱是乙酰胆碱在突触裂隙中经乙酰胆碱酯酶水解后生成的，胆碱借助Na^＋依赖泵主动转运通过运动神经膜进入轴浆。小量的乙酰胆碱在神经原中合成，并经过神经轴转运到运动神经末梢。还有小量的乙酰胆碱似乎由雪旺细胞合成，并释放到终板区。

乙酰胆碱合成后，溶解在轴浆中，在释放前必须“包装”到囊泡中，以足够浓缩的形式释放。胞浆内的乙酰胆碱囊泡在神经体中合成，神经轴的微管将其转运到神经末梢。包绕囊泡的膜具有复杂的结构，其在乙酰胆碱的储存和释放中起重要的作用。在无神经冲动时，溶于轴浆中的乙酰胆碱从神经末梢漏出(分子漏出)，引起终板小的持续去极化，在运动神经兴奋时，这种漏出量会增加。另一种以量子形式(2个／秒)从神经末梢自发释放乙酰胆碱(量子漏出)，每个量子含有5000个乙酰胆碱分子，可引起终板局部去极化。神经末梢去极化形成神经冲动时，约200～300个量子同步释放，引起整个终板持续去极化。

突触囊泡分为储备囊泡、可移动囊泡和可释放囊泡。储备囊泡借助触丝(构成囊泡一部分的复合磷蛋白)使储备囊泡与轴浆中微管细丝相联，使其不能自由移动。Ca²⁺在突触囊泡的移动和释放中起重要的作用，Ca²⁺激活调钙蛋白并引起ATP酶磷酸化，激活轴丝尾部中的丝氨酸残基，使储备囊泡与轴浆中的微管细丝分离开，从而可以自由地移动；Ca²⁺激活可释放囊泡表面的糖蛋白，使囊泡膜和突触前膜活动带的α毒蜘蛛毒素受体融合引起囊泡的泡吐作用，将囊泡中的乙酰胆碱释放到突触裂隙。

释放到突触裂隙的乙酰胆碱，一部分在离开神经末梢后未达到终板之前就被乙酰胆碱酯酶水解，仅有一半的乙酰胆碱达到终板。乙酰胆碱半衰期是1～2ms。乙酰胆碱首先以静电力在季氮的头部和乙酰胆碱酯结合，而乙酰胆碱酯酶上的碳酰化基团裂解胆碱。

(三)突触前烟碱样受体突触前烟碱样受体分为两类，一类突触前烟碱样受体对高浓度乙酰胆碱有反应，与乙酰胆碱释放的正反馈机制有关。在起正反馈作用的这一组受体中，又存在着不同的种类。剌激其中一种突触前受体(Nmob)能促使Ca²⁺进入运动神经末梢，增加乙酰胆碱囊泡在轴突中迅速移动和释放乙酰胆碱，以满足对强剌激的需要，阻滞这些受体能产生强直剌激衰减和肌肉无力，四联刺激的衰减亦认为是突触前该种受体的阻滞；兴奋另一种突触前受体(Nrep)能使运动神经末梢产生重复后放电，同样增加乙酰胆碱的释放。去极化肌肉松弛药的作用与兴奋该类受体有关。另一类突触前烟碱样受体对低浓度乙酰胆碱有反应，参与乙酰胆碱释放的负反馈调节，在量子漏出或分子漏出低浓度的乙酰胆碱作用下，该类受体兴奋，从而抑制乙酰胆碱的进一步释放。突触前烟碱样受体可能较突触后烟碱样受体简单，可能与神经节的五角形烟碱样受体有更多共同之处，全部仅由α和β亚单位构成。

(四)突触后烟碱样受体突触后膜上的烟碱样受体集中在与突触前膜活动带相对应的突触后膜皱褶嵴处，成丛状，每一丛直径约0.1μm，受体密度为5 000～10 000／μm²。突触后烟碱样受体是一个五角形体的蛋白，为直径6.5nm并具有2.5nm中央开口的环状结构。由不对称的五个亚单位(2αβδε)构成，胎儿为γ亚单位而不是ε亚单位。每个亚单位像一个圆柱体穿过突触后膜伸入肌细胞胞浆内1.5～2.0nm，突出到突触裂隙5.5～6.5nm。它的表面形状被比拟为形似面包圈。这个园柱体穿过突触后膜的部分有一个狭窄的峡部，五角形体内的通道和细胞外开口的部分是离子通道，峡部是离子通道闸门，当通道关闭时，阻止Na⁺进入肌肉细胞内。α亚单位是乙酰胆碱和拮抗剂结合的部分，同时激活两个α亚单位，才能使五角形体内的离子通道峡部扩张，增加Na⁺的传导性。

构成α亚单位的氨基酸序列有四个疏水区，即M₁～M₄，这是α亚单位反复穿过突触后膜的部分。乙酰胆碱识别的区域位于α亚单位上氨基酸172～201这30个氨基酸之间M₂区和膜外带结合部所形成的二硫化物环。一个α亚单位上乙酰胆碱识别部位被激活后引起另一个α亚单位上乙酰胆碱识别部位的协同加速激活。

在胎儿期ε亚单位缺失，由γ亚单位替代。γ亚单位的氨基酸序列60%都与ε亚单位相似。这种结构变化减低了受体对乙酰胆碱的敏感性，并且延长了离子通道开放的时间。

五角形受体的生命周期约4～6天。正常神经支配的肌肉烟碱样受体的替换更新是恒定的。创伤和失去神经支配后，失去了功能性运动神经的营养性影响，突触和膜的解剖出现退行性改变，正常突触后膜上的次级裂隙变紊乱，烟碱样受体开始成丛状排列，然后突触后膜上的烟碱样受体的局部集中变慢，并以随意的方式几乎是扩散到失去神经支配的整个肌细胞膜上(突触外受体)。这些神经肌肉结合部外的烟碱样受体具有胎儿期的受体结构，含有γ亚单位没有ε亚单位，生命周期短(2天)，替换更新快得多，借助膜片嵌制技术证实，单个离子通道开放时产生大约3pA～4pA和0.5μV的膜去极化。产生这种微电流的成人离子通道平均开放时间是10ms。胎儿和失去神经支配肌肉的非终板区肌细胞膜上含有γ亚单位的非终板区烟碱样受体，离子通道开放时间平均为100ms。协同剂例如琥珀胆碱能引起这些离子通道长时间的开放，促使大量K⁺漏出。

现在认为神经电活动和神经多肽调控着突触后和突触外乙酰胆碱受体的形成。运动经神兴奋引起突触后触去极化，Ca²⁺通过去极化的膜由L型钙离子通道进入胞浆，激活磷酸激酶C(PKC)，MyoD和生肌素(myogenin)可能是磷酸激酶作用的靶分子，进而使乙酰胆碱受体γ基因启动子的转录活性快速失活，抑制乙酰胆碱受体γ基因的表达。降钙素基因相关肽(CGRP)是在运动神经元中与乙酰胆碱共存的一种神经多肽，它储存在与乙酰胆碱囊泡不同的囊泡中，随运动神经兴奋释放到突触裂隙，可能通过cAMP途径调控着乙酰胆碱受体亚单位基因的表达。突触发生后，在神经电兴奋和降钙素基因相关肽等的作用下，突触外乙酰胆碱受体的表达受抑制，乙酰胆碱受体集中于突触后膜。在神经损伤时，失去神经电兴奋和神经多肽的影响，肌细胞突触外乙酰胆碱受体的表达增强，突触外乙酰胆碱受体可遍布整个肌细胞膜。

重症肌无力时并不出现神经肌肉结合部外烟碱样受体，只是出现了受体蛋白抗体，引起突触后膜烟碱样乙酰胆碱受体退行性改变，减少了受体的数量。

(五)神经肌肉传导所释放的乙酰胆碱通过突触裂隙激活次级裂隙肩部突触后膜上的突触后烟碱样受体，这些受体控制着突触后膜上的离子通道，突触后膜上的离子通道无论是对Na⁺还是K⁺都是非特异性的。不过在静息状态下，离子通道缩窄的部位限制了较大水化Na⁺的通过，只能选择性地允许K⁺沿其电化学梯度通过细胞膜，产生膜静息电位。一旦离子通道开放，Na⁺和K⁺都能通过激活的受体离子通道，产生皮安(2～3pA)的电流，使局部膜电位下降。静息膜电位从-90.0mV降至-55.0mV是产生动作电位泛化传播和肌肉收缩的临界值。

二、神经肌肉传导的阻滞

普遍接受的是有两种类型的神经肌肉传导阻滞：非去极化、竞争性或拮抗阻滞和去极化、协同性阻滞。

(一)非去极化阻滞非去极化阻滞是拮抗剂与神经递质乙酰胆碱占据乙酰胆碱识别位置-五角形受体α亚单位-之间的竞争。这是协同剂(乙酰胆碱)和拮抗剂(非去极化肌松药)分子间的随机竞争，因此，服从于质量作用定律和基本的竞争规律，但是，实际上有限的可利用受体以及药物和受体的亲和常数使得情况复杂化。

1.受体安全限1967年Paton和Waud提出受体安全限的概念。他们的实验结果指出，非去极化肌松药在和乙酰胆碱竞争，产生颤搐反应抑制以前，需要占据大量的受体。Paton和Waud认为，在拮抗乙酰胆碱的作用，产生颤搐反应抑制以前需要占据78%的可以利用的受体。神经肌肉传导被完全阻滞时，需要<