国外医学内科学分册2000年1月第27卷第1期

上海第二医科大学附属瑞金医院上海市内分泌研究所，上海 （200025）

注启迪（综述） 陈名道（审校）

摘要 瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，它可以通过调节能量代谢来保持体脂相对稳定。瘦素分泌有一定的节律性，其节律性改变可导致或加重肥胖。本文就瘦素分泌的节律性及其影响因素的研究现状作一概述。

关键词：瘦素 节律性 胰岛素 糖皮质激素

瘦素（leptin）的基因、分子结构及生理作用是由美国洛克菲勒大学的Friedman领导的实验室成员Zhang等在1994年首先阐明的^[1]，引起了极大的轰动。至今对该激素研究的报告已有1200余篇。瘦素是瘦素基因即肥胖基因（ob基因）的产物，是脂肪细胞分泌的一种由167个氨基酸组成蛋白质。它的生理作用主要是减少进食，增加活动量从而使脂肪消耗。因此瘦素被认为是一种由脂肪组织分泌的信号，作用于中枢神经系统，调节能量代谢，从而使人和动物的体脂保持相对稳定^[2]。最近研究又发现瘦素的分泌有一定的节律性，瘦素的昼夜节律表现为晚上高，早上低，并呈脉冲性分泌。其昼夜变化的波峰出现在晚上10：00至凌晨3：00（中位数为凌晨1：20左右），波谷出现在早上8：00至下午5：40（中位数为早上10：30左右）。

1 瘦素分泌的节律性与肥胖

大量实验证明，无论是人类还是动物，血浆瘦素水平与体脂之间存在很强的相关性。1998年，Saad等^[3]在研究瘦素节律性时进一步提出体脂与血浆瘦素昼夜波动及其释放的脉冲频率呈负相关。同年，Texas tech大学健康科学中心做了一项比较肥胖及非肥胖女性在月经周期瘦素变化的实验^[4]，亦证实有正常排卵月经周期的女性在黄体期瘦素有明显的升高，其中一些女性在排卵前夕的雌激素高峰时还有另一个瘦素升高期。但肥胖及非肥胖女性的瘦素基础值及变化幅度有所不同。非肥胖女性卵泡期的平均瘦素值为（11.98±1.38）ng/ml，至黄体期平均瘦素值上升至（16.93±2.36）ng/ml，平均升高几乎达到50%。而在有正常排卵周期的肥胖女性中，卵泡期的平均瘦素值已达(49.74±16.80)ng/ml，黄体期平均瘦素值则为(52.34±18.82)ng/ml，平均升高仅4.7%。从以上说明，肥胖女性的瘦素绝对浓度较非肥胖者为高，但在月经周期中随性激素改变而发生节律性变化的能力较后者差。由此可知，肥胖者的典型瘦素分泌特点不仅表现在血清瘦素绝对浓度较正常人高，且伴有低钝的昼夜波动和较低的脉冲频率。

在肥胖病人中，其绝对血清瘦素水平是高的。这可能是由于激素通过血脑屏障时的障碍^[5]或受体后的缺陷^[6]所致。另外，低钝的昼夜波动和较低的脉冲频率也引起肥胖的一个原因。虽然持续的或波动的瘦素作用效果尚未测试，但根据对其他激素如促性腺激素（GnRH）分泌模式研究的结果，持续的激素分泌往往作用效果较弱或容易引起抵抗，而节律性波动的激素分泌可以保持受体的敏感，并提高组织的反应性。已有报道，波动性胰岛素^[7]和胰高血糖素^[8]的注射对葡萄糖代谢有很大的作用，而每小时1次注射GnRH更可取得极佳的刺激垂体的效果，而持续注入GnRH却反而降低了垂体的敏感性，影响其功能^[9]。因此可以相信，有节律波动的血浆瘦素能促进其通过血脑屏障的运输并保持终末效应器官的敏感性，而异常的瘦素节律则引起瘦素拮抗并最终导致或加重肥胖。其次，Sinha于1996年提出夜间的瘦素水平增高可能与睡眠时的食欲抑制有关，这亦可解释Matkovic等^[10]的实验结果。他在实验中发现6个月内体脂明显增加的年轻女性存在低钝的夜间瘦素波峰，这些女性的肥胖可能是由于夜间瘦素水平的降低，导致食欲抑制的解除而引起。长时间的夜间食欲抑制消失，可最终引起饮食过量和体重增加。综上所述，肥胖不仅与瘦素的绝对水平密切相关，而且可能与瘦素的昼夜波动及脉冲频率有一定的因果关系。

2 瘦素分泌节律性的性别差异

女性瘦素浓度高于男性似乎是一个不变的事实，而美国的南加州医学院又进一步发现，若不考虑脂肪组织的因素，女性24小时绝对瘦素浓度高于男性。而相对昼夜的波动小于男性。这种两性异态的机制目前尚不清楚，但可能与以下几点有关：①雄激素似乎对这种两性差别有一些作用，因为在研究性腺机能减退的男性时，科学家们发现睾酮可以降低瘦素水平及脂肪细胞中肥胖基因的表达^[11]。故男性的瘦素绝对浓度往往低于女性。②脂肪分布的差异可能也是一个影响因素。两项调查表明，皮下脂肪组织中的肥胖基因mRNA表达较腹内脂肪组织多^[12]。女性的脂肪以臀部及大腿处较多，男性则以内脏脂肪为多。脂肪分布的不同，可能造成了男、女瘦素绝对值的差异。不仅如此，有报告表明女性脂肪组织无论是内脏的或是皮下的，都较男性有更多的瘦素mRNA表达^[12]③Sainsbury等^[13]证明脑室内注入神经肽Y可以增加正常小鼠脂肪组织的肥胖基因表达。而在下丘脑核中，包括神经肽Y在内的多种多肽的表达与分泌都是具有两性差别的。因此，使得肥胖基因的表达亦具有了两性差别。④女性的体脂百分比往往高于与她年龄相仿的男性。体脂百分比的增加可引起胰岛素拮抗，而后者在部分女性中又可反馈性地使体内胰岛素水平升高。同时胰岛素有增加瘦素分泌的作用，从而有可能引起长期慢性的瘦素产量增加，并导致节律波动趋向平坦。

尽管人们试图从各个角度剖析瘦素的浓度及昼夜节律的两性差异，然而至今仍无定论。最近不少研究表明瘦素可能是下丘脑中枢的代谢信号，并协同参与调节下丘脑-垂体-性腺（HPA）轴，因该轴的反馈调节在男、女性间有许多不同之处，由此推测瘦素对生殖功能的调节有可能即源于激素浓度的性别差异上。

3 饮食与瘦素分泌节律性的关系

在动物中，瘦素mRNA表达水平随营养状况的改变而变化。短时间的禁食可降低瘦素mRNA水平，重新进食又可使瘦素mRNA快速恢复至原先的水平。在人体亦有类似的报道^[14]。但究竟是哪一种生理因素导致瘦素分泌的节律性，至今并不十分清楚。已有报道认为，皮质醇和胰岛素两者都能促进瘦素mRNA表达，提示瘦素节律性可能与皮质醇或饮食有关。

为了进一步阐明瘦素节律性与饮食、皮质醇的关系，1997年Schoeller等^[15]运用改变饮食时间的方法。先规定正常饮食时间，早、中、晚餐分别为7：00、11：50、16：40，再改变饮食时间，将早、中、晚餐分别延迟6.5小时，即至13：30、18：20、23：10。比较两种情况下24小时的瘦素水平及皮质醇水平。实验发同，血浆瘦素节律性确实与饮食有关。当饮食时间改变时，瘦素水平亦随之快速改变，而血浆皮质醇并没有变化。虽然血浆瘦素与皮质醇水平在正常饮食时呈强相关，但随饮食改变时血浆瘦素的昼夜节律的变化较血浆皮质醇的改变迅速得多。由于在这项研究中，皮质醇是昼夜节律的参照标志，故似可推测瘦素并非完全受昼夜节律钟的影响。上述实验亦提示，虽然糖皮质激素在体外可增加培养的脂肪细胞中瘦素mRNA表达，但在人体中并不能迅速调控血浆瘦素的产生和分泌。

饮食时间改变可以快速改变瘦素这一与维持长期代谢平衡有关的激素，这使人感到有一点意外。虽然单独的一餐摄入并不能引起明显的血浆瘦素一天的高峰，但进食时间改变后（各餐延迟6.5小时），早餐的摄入可使深夜、凌晨血浆瘦素的下降终止。早餐后，瘦素水平开始逐渐缓慢升高，并在午餐后更加明显，持续至晚餐前。这种瘦素节律与Sinha等报道的瘦素节律（瘦素水平白天处于平台期，仅在深夜或凌晨才开始升高并达高峰）大不相同。这种节律的不同大概是由于饮食时间不同所引起的。此外也和各餐中能量的分配有关系。在Schoeller实验中，三餐的能量摄入都是33%，而Sinha等实验中三餐能量分别为20%、30%和40%，另有一餐点心能量为10%。两者相比较，前者提供能量较早，量也较多，从而引起瘦素提早出现高峰。上述结果表明，进食时间和食量的改变，本身已可引起血浆瘦素水平昼夜节律的改变，似与皮质醇这一昼夜节律参照标志关系不大。

4 瘦素分泌的节律性与睡眠、体温

在正常的饮食和睡眠情况下，瘦素呈现一定的节律性。饮食改变可以影响瘦素昼夜节律，但关于睡眠对瘦素水平影响的报道则很少。1998年法国生理调节与生物学节律实验室^[16]对7名正常人在正常8小时睡眠和早晚颠倒的8小时睡眠两种情况下测24小时瘦素水平及体温，以了解睡眠、体温对瘦素昼夜节律的影响。实验证明，昼夜节律和睡眠可同时影响血浆瘦素水平。在夜间，无论睡眠状态如何（正常夜间睡眠或不睡眠），血浆瘦素水平都会增高。夜间瘦素水平增高亦不受外界环境影响，例如外界温度、亮光、运动、进食等影响。这种夜间瘦素水平的持续增高提示昼夜节律（至少部分）受以内源性昼夜节律调节中枢的影响。另一方面，在前一天夜晚睡眠被剥夺后，第二天早上睡眠时血浆瘦素水平可有一显著升高。这又提示了无论何时，睡眠都可影响血浆瘦素水平。由此可见，瘦素水平受到内源性昼夜节律调节中枢和睡眠两重影响。这两重影响亦表现在其他多种神经内分泌激素分泌节律中^[17]。

在人体，体内温度亦有昼夜节律，这种现象被解释为褪黑素（松果体分泌的激素）对下丘脑体温调节中枢作用的特性。但是仅有40%的体温节律幅度改变可以归因于内源性褪黑素的昼夜波动