随着冠状动脉内支架植入术的广泛应用，支架内再狭窄（in-stent restenosis, ISR）的问题也越来越突出，很多冠心病患者在接受支架治疗后的缺血事件复发均与ISR有关。据统计，ISR的发病率占植入支架患者的15%～30%^〔1〕，仅1997年全球范围内医院汇总的ISR患者就有10万例之多^〔2〕。因此，如何治疗已经发生的ISR、解除患者的病痛，是心血管病医生，尤其是介入心脏病医生面临的亟待解决的现实问题。另一方面，寻求有效的预防ISR的措施以达到治疗目的，借此进一步推动冠状动脉内支架的应用发展，也是研究工作的当务之急。

1ISR的发生机制与影响因素

现在的研究表明，ISR发生的主要原因是支架植入局部的冠状动脉血管内膜过度增生，血管壁的重构也参与其中。从支架植入的即刻开始，局部就有微血栓形成和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生血管平滑肌细胞的增生与趋化，细胞基质增多以及血管内皮细胞的移行，由此共同构成了增生的内膜组织。与此同时，由于支架植入时对血管壁的损伤，启动了血管壁自身的重构过程，晚期血管壁中层内大量纤维结缔组织增生，使血管壁硬化、顺应性降低，促进了ISR的发生。

在支架植入后，ISR的发生与否及其严重程度还受到许多因素的影响，如：支架植入前冠状动脉病变的部位、性质、长度、程度以及病变所在血管的管腔大小；所植入支架的材料、长度、腔径大小及扩展程度；患者的年龄、并发症（糖尿病）及生活习惯（吸烟）等等。

2ISR的治疗

在ISR的治疗中，除了疏通现有的狭窄病变外，还必须考虑兼顾预防“再次再狭窄”的问题，因为凡是具有ISR高危因素的患者，经治疗后也是再狭窄易复发者。治疗ISR的方法有很多，仍以介入性手段为主，药物等其他措施作为辅助。但至今尚无一种被公认为是治疗ISR的首选方法，主要是因为对这些新技术的应用缺乏长期、大样本的临床观察，对远期疗效、副作用等尚不能做出正确的估价。

2.1经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA）

PTCA是治疗ISR最传统、目前仍是最常用的方法，即在ISR病变部位用球囊进行扩张以达到解除狭窄的目的，由于PTCA是最早用于治疗ISR的介入性方法，所以通过随访积累的临床资料也相对较多，可惜各方面报告的结果都不容乐观。

利用PTCA治疗ISR时通常选用比病变部位管径稍大的球囊导管，球囊内径与管腔内径之比为1.1～1.2∶1，进行中高压扩张〔(1 013.3±304.0)kPa〕，在治疗后可以即刻看到较明显的管腔扩大。Eltchaninoff等^〔3〕报告平均管腔内径增加为(1.19±0.6)mm，这一效果要优于PTCA术后再狭窄病变的再次球囊扩张。但通过血管内超声(IVUS)精确测量后表明，PTCA治疗ISR后始终不能使血管腔内径恢复到支架刚植入时的水平。其中主要的原因就是在ISR时支架内表面及周围有大量内膜组织增生，而PTCA治疗ISR的机制就是挤压上述增生组织，可将其中支架内表面的部分通过支架上的网眼挤压至支架周围，同时伴有支架的进一步扩张，这两个方面在整个治疗作用中所占的比例分别为(56±28)%和(44±28)%^〔4〕。由于并没有从根本上清除这些增生内膜组织，况且支架周围可供容纳多余组织的空间与支架再次被扩张的程度又是十分有限的，在PTCA扩张后的急性期〔(42±8)min〕即有被压缩组织的回弹^〔5〕，这些都限制了PTCA治疗ISR的疗效。

前已谈及，PTCA治疗ISR是用较大球囊、中高压扩张，故可在ISR部位再致血管壁损伤，术后复发常常是不可避免的。引起复发的因素包括：弥漫性ISR病变；移植血管内ISR病变，多支冠状动脉ISR病变；ISR发生距支架植入≤3个月，患者心功能不佳（EF≤30%）等。PTCA治疗PTCA后再狭窄的复发率为31%～50%，相比之下PTCA治疗长度≤10mm的ISR病变的复发率较低，为20%～25%；但对长度≥10mm的弥漫性ISR病变行再次球囊扩张后，复发率仍可高达80%，复发病变狭窄的程度平均达84%。这种高发且严重的再次再狭窄常导致患者出现明显的临床症状或有心血管意外事件发生^〔1〕。

2.2斑块（增生组织）切除术

这一类原先用于去除冠状动脉内粥样斑块病变的方法，现也已应用于ISR的治疗中，对于ISR而言更确切的提法应该是增生组织切除术。由于去除了ISR的病理基础，治疗效果，即管腔的扩大常常是很显著的，与单纯PTCA治疗ISR相比有很大的优越性。目前有以下两种方法应用于临床。

2.2.1冠状动脉内旋磨术（rotational atherectomy, RA）：RA利用导管尖端高速旋转的钻头将支架内ISR病变的增生组织磨去，以达到治疗目的，操作过程中如能有IVUS作为引导则更好，有效率可达90%^〔6〕。治疗的关键是选择大小合适的钻头，钻头直径与管腔直径之比在(0.68±0.18)为宜。在Sharma等^〔7〕观察的患者中，RA可使靶血管内径从(0.86±0.28) mm增加至(1.89±0.21) mm，如果再辅以低压［(425.6±212.8) kPa］球囊扩张，可使管腔内径进一步增大至(2.56±0.29) mm，基本上能够使管腔大小恢复到刚刚植入支架时的水平。RA治疗后(13±5)个月，再狭窄复发率30%左右，需要再次血管重建的比例为26%，明显低于前述PTCA的治疗。引起再狭窄复发的因素包括：钻头与管腔内径比值＜0.6；ISR发生在支架植入后90 d以内；冠状动脉主干开口处病变；弥漫性（长度≥10 mm）ISR病变等。

2.2.2冠状动脉内定向切除术（directional coronary atherectomy, DCA）：DCA与RA的区别就在于它是利用导管头端的切割刀片完成切除过程，同样需要IVUS介导。Mahdi等^〔8〕用DCA治疗45例ISR患者，治疗后平均管腔内径(2.7±0.7) mm，而这些患者原来正常的血管内径为(2.9±0.6) mm，残余狭窄仅为(17±10)%，且急性期内无严重并发症，随访(10±4.6)个月需再次血管重建术的比例为28.3%，说明DCA的疗效是令人鼓舞的。

2.3准分子激光冠状动脉成形术(excimer laser coronary angioplasty, ELCA)

ELCA的激光导管除了可以切除ISR病变的增生组织外，还借助激光在冠状动脉腔内产生的快速膨胀的气体对组织造成挤压作用并阻止其回弹，结合辅助性球囊扩张可使支架进一步伸展达到治疗ISR的目的^〔9〕。上述3种机制在整个疗效中所占的比例分别为(29±15)%、(31±14)%和(40±16)%^〔10〕。在Koster等^〔11〕治疗的病例中，术前ISR狭窄程度为(77±10)%，ELCA后为(44±8)%，辅助性球囊扩张后残余狭窄仅为(11±12)%，急性期并发症发生率不具有统计学意义，随访中靶血管再次重建率为21%。ELCA尤其适用于钙化较明显或范围较弥漫的ISR病变或严重偏心性ISR病变；若再联合应用激光导丝，则还可用于治疗整个支架被完全堵塞的ISR病变。由于ELCA治疗ISR的近、远期疗效都优于PTCA，因此Abteilung^〔9〕称其“是对ISR治疗的一次革新”。

虽然RA、DCA、ELCA等用于治疗冠状动脉内粥样硬化斑块病变的临床疗效尚不能被证实优于PTCA，但若用于治疗ISR则肯定比PTCA有更为广阔的前景。当然也还存在着许多问题，例如：对增生组织切除的比例是否越大越好呢？患者所承担的效益/价格比、风险/效益比有多大？激光的种类应如何选择？等等，这些都还需要在临床应用中去逐步解决。

2.4原位再次支架植入术

在原来的支架内再植入一个支架以治疗原支架的ISR病变的方法已应用于临床，并经证实是安全可行的，而且近期疗效也还令人满意。但介入心脏病医生目前仍将其作为其他方法效果不佳或反复多次发生的ISR病变的最后治疗选择，因为毕竟对此技术还认识不足，它的推广应用还有待时日^{〔12，13〕}。

3ISR的预防

根据有关发病机制，预防ISR的方法可从不同的角度入手，以不同的作用方式达到“殊途同归”的目的，更为理想的是将多种不同措施结合起来，可提高综合性预防的效果。

3.1生物工程与生物化学技术

金属表面的负电荷吸引血小板吸附于支架内表面，是ISR发生的始动点，如果用其他非金属材料代替或处理金属支架，则可减少对内膜增生的刺激，即所谓“无反应”支架。例如用一些人工合成的多聚体、半导体等包裹支架表面，使之更为光滑且携带电荷较少，就能减少ISR的发生。

抗凝剂、抗增殖剂以及一些抗血栓素、生长因子抗体等都有预防ISR的作用，如果与上述生物工程技术相结合则相得益彰。如用低分子肝素膜包裹支架表面，或将抗增殖药物以共价方式结合于支架上，或用多聚体膜将有关药物包裹于支架表面，就可以收到在支架植入局部用药的效果。Bartorelli等^〔14〕在33例患者中应用了这种局部释放肝素的技术，其中10例伴有冠状动脉夹层撕裂，仅2例有撕裂部位出血的加重，其他患者无并发症。支架植入后随访6个月，血管扩张的净效应（管腔内径的增加）仍有(1.0±0.75) mm，ISR率仅12%。AZ-1是血小板表面糖蛋白IIb/IIIa受体的拮抗剂，它还能影响支架与受损伤血管壁之间的相互作用。在用含有AZ-1的支架28 d后，血管开放率为100%，而对照组仅为40%^〔15〕。这些都说明上述技术结合的疗效是无庸置疑的，当然也还有不成熟的地方，如药物总剂量的掌握、药物释放速度的控制等技术上的问题还待今后进一步攻关。