关键词： 血管紧张素-Ⅱ；受体；心脏；血管；细胞生长；凋亡；信号

摘要:血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在调节心血管血液动力学和结构稳态中起重要作用。根据药理学特性证明它至少有两种不同的受体亚型：1型受体(AT₁-R)和2型受体(AT₂-R)。

它在成年组织已知的大多数效应是由AT₁-R介导的，对AT₂-R的功能了解尚少。AT₁-R和AT₂-R属于7-跨膜G-蛋白-偶联的受体族系。这些受体亚型的功能和信号机制是十分不同的。就细胞生长和血压调节来说，这些受体表现相反的效应。本文对于AT₂-R在心血管系统的分布和作用及作用的分子和细胞机制作了综述。

中图分类号：R544;Q533文献标识码：A

文章编号：1006-2866(2000)11-0358-05

Angiotensin Ⅱ Type 2 Receptor and Cardiovascular System

FU Yun-feng

（Department of Biochemistry，Institute of Experimental Medicine，Hebei Academy of Medical Sciences，Shijiazhuang 050021,China）

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作为肾素-血管紧张素系统（RAS）最后的介质，行使循环内分泌系统和组织旁分泌/自分泌系统的功能。作为循环肽，AngⅡ通过对全身血液动力学和血容量的效应而在心血管稳态中起关键性作用；作为旁分泌/自分泌肽，局部生成的AngⅡ在组织中起调节局部血液动力学、细胞生长和重建、以及神经递质释放等作用。这些生物学作用是AngⅡ结合到专一的细胞膜受体而启动的。根据受体不同的药理学特性确定了AngⅡ受体两种主要亚型：1型受体(AT₁-R)和2型受体(AT₂-R)^［1］。分类是根据受体对高度选择性非肽AngⅡ受体拮抗剂的亲和性决定的。二苯咪唑，例如Losartan是强力和高选择性拮抗AngⅡ与AT₁-R结合及AT₁-R介导的功能的拮抗剂，以PD123319为代表的四氢咪唑吡啶特异性阻断AngⅡ与AT₂-R结合及AT₂-R介导的功能。研究证明^［2］，AngⅡ在成年心血管组织的大多数生理效应是由AT₁-R介导的，血管AngⅡ受体只有AT₁-R。对于AT₂-R在心血管组织的效应知之甚少，只是最近证明成年大鼠主动脉也存在AT₂-R。

1心血管组织AT₂-R分布：许多种哺乳类动物（包括人）大多数组织离体放射自显影绘图显示^［3］，在血管外膜存在高水平的RAS主要成分血管紧张素转换酶(ACE)、AT₁-R和/或AT₂-R。已经证明^［4］，胚胎鼠和幼鼠主动脉AT₂-R的比率(份额)是高的，生后随发育生长而迅速下降。

大鼠和小鼠主动脉血管AT₂-R mRNA表达水平在胚胎发育早期（胚龄15天）是很低的，但在胚胎发育后期（胚龄16～21天）和初生时期的表达水平是高的，促进血管分化和血管发生。而主动脉血管AT₁-R mRNA表达水平自胚龄10天至初生期间和进入成年时期是相对恒定的。2周龄的Sprague-Dawley大鼠，主动脉81%AngⅡ受体是AT₂-R，8周龄的大鼠主动脉AT₂-R减至28%，而AT₁-R占优势（71%）。6～8周龄的自发性高血压大鼠（SHR）和Wistar-Kyoto大鼠（WKY），肾脏阻力血管显示20%的AngⅡ结合位点具有PD123319亲和性。在大多数成年血管组织（除非损伤之后）缺乏AT₂-R。AngⅡ因血管损伤而释放并主宰平滑肌细胞（SMC）AT₂-R表达，因此用AngⅡ处理的SMC AT₂-R表达水平上调。这种反应可被Losartan解除，而不被PD123319阻止。

2AT₂-R与血管发生： 积累的证据显示，AT₂-R在组织生长和发育当中可能是重要的。AngⅡ的促生长效应主要是经由AT₁-R介导的，而抗增殖效应是由AT₂-R介导的。为了阐明胚胎血管AT₂-R介导的生理效应，应用AT₂-R拮抗剂PD123319注射入子宫（胚龄15～21天），检测AT₂-R在胚胎主动脉发生中的生理作用^［5］。在胚龄15天，即当AT₂-R尚未表达和主动脉DNA合成速率达到或接近最大时，PD123319对DNA合成没有影响。但是当胚胎主动脉生长速率下降和AT₂-R表达时（胚龄16～21天），PD123319使主动脉DNA合成速率减低。这些结果表明在整体下AT₂-R介导对主动脉的抗生长效应。同样，AngⅡ对冠状动脉内皮细胞的抗增殖效应可被PD123177阻断，PD123319而非Losartan可以阻断AngⅡ引起的血管平滑肌细胞（VSMC）RNA合成。用AngⅡ和PD123319处理Wistar大鼠3周，血压保持高水平，但是与单独输注AngⅡ的大鼠比较，合用PD123319的大鼠血管纤维化和血管肥大减轻^［6］。表明AT₂-R是作为一种抗AT₁-R的对抗受体起作用的，AT₂-R可能以调节生长因子在血管发生中的生长刺激作用或以其它机制（例如凋亡）调节血管生长，亦即AT₂-R起抗生长、抗肥大和促凋亡的作用。

3AT₂-R与血管重建：

3.1生长:已证明AT₂-R与伴有心血管重建的病理状态有联系。例如糖尿病、心肌梗死后、心肌缺血和高血压时^［2］，及血管气囊损伤或血管束套等引起血管损伤或炎症的动物模型^［7］，在血管损伤后新内膜形成中，AT₁-R表达被AT₂-R取代，AT₂-R再表达^［7］，因而AT₂-R表达增加。

在高血压时，血管对AngⅡ的反应性发生变化^［2］。在已形成高血压的SHR大鼠，肠系膜小动脉SMC对AngⅡ的反应性增强，AngⅡ促进细胞内Ca²⁺浓度（［Ca²⁺］i）增加。在幼年SHR和卒中种属SHR，肾血管对AngⅡ的反应性提高。

在成年大鼠主动脉SMC，用AT₂-R载体转染的内源性AT₂-R表达水平是很低的。AngⅡ明显增加对照载体转染的SMC数量，这种增加被AT₁-R拮抗剂DuP753解除，表明AT₁-R活化可促进SMC生长。另一方面，在有AT₂-R共表达的细胞，AngⅡ对细胞数量影响很小或无，用AT₂-R拮抗剂PD123319处理这些SMC，则解除AngⅡ经由AT₁-R产生的生长效应^［5］。把AT₂-R载体或对照载体转染到气囊损伤的大鼠颈动脉，检测AT₂-R转基因转染的VSMC表达效应，显示新生内膜面积（以中层面积比率表达）明显小于未转染的或对照载体转染的血管（小70%）。这种对新生内膜生长的抑制效应，可被AT₂-R拮抗剂阻断。

为了揭示内源性AT₂-R在血管疾病中的作用，在聚乙烯套包扎股动脉引起的血管损伤小鼠模型^［9］进行的研究发现，AT₂-R敲除（knockout）了的小鼠或野鼠，股动脉出现新生内膜，AT₂-R被敲除的小鼠血管内膜损害是野鼠的2倍。Levy等^［6］报道，在接受AngⅡ的大鼠用Losartan长期阻断AT₁-R，则使动脉血压正常，但引起明显的主动脉肥厚和纤维化；而在AngⅡ引起的高血压大鼠，用PD123319长期阻断AT₂-R，对血压无影响，但拮抗AngⅡ对动脉肥厚和纤维化的效应。表明在整体情况下，AngⅡ的血管营养效应至少部分由AT₂-R介导。

3.2凋亡：由于凋亡的证据对于心血管重建是关键性的，因而研究了AngⅡ对SMC凋亡的效应。血清生长因子排除之后，培养的SMC显示典型的凋亡和内核体DNA破碎的形态学变化，AngⅡ通过AT₁-R抑制凋亡的发生。相反，AT₂-R以刺激SMC凋亡介导血管退化，用AT₂-R转染的SMC，在血清生长因子排除之后，AngⅡ选择性地刺激AT₂-R促进凋亡^［10］。用Valsartan（AT₁-R拮抗剂之一）和Enalapril（ACE抑制剂之一）处理SHR,2周后，Valsartan组血浆AngⅡ水平升高6倍，Enalapril组AngⅡ水平减低80%，PD123319组AngⅡ水平无变化；Valsartan组主动脉SMC内核体DNA破碎明显增加，主动脉质量、SMC数量及DNA合成明显减少，PD123319可阻止Valsartan引起这些变化；相反，Enalapril组引起的主动脉SMC内核体DNA破碎不受PD123319影响；单独应用PD123319不影响SMC生长和凋亡。这些结果证明在整体下AT₂-R靠刺激SMC凋亡介导血管质量退化，该效应见于AT₁-R阻断期间，而不见于ACE抑制期间^［8］。

4血压：

研究证明^［2,11］，AT₂-R阻断剂PD123319明显减低AngⅡ引起的幼年SHR（而非成年SHR或WKY）肠系膜小动脉血管收缩。幼年SHR小动脉AT₁-R mRNA表达明显低于成年SHR，在WKY和成年SHR小动脉AT₂-R mRNA表达很少，而在幼年SHR小动脉AT₂-R mRNA表达明显高于WKY和成年SHR。提示幼年SHR小动脉收缩与两种受体有关，AngⅡ引起的收缩反应被选择性AT₂-R阻断剂减低和被AT₁-R阻断剂解除；在WKY和成年SHR，Losartan而非PD123319抑制AngⅡ引起的小动脉收缩反应，提示AT₁-R是唯一的介导AngⅡ作用的受体。而SHR在高血压发展期间,AngⅡ激发血管收缩增强的同时可能伴有AngⅡ受体状态变化。Ichiki等^［12］最近报告，敲除了AT₂-R基因密