中图分类号：R587,R589.1文献标识码：A文章编号：1006-2866(2000)06-0184-07

Management of Insulin Resistance Syndrome

PAN Shi-zhong

(Department of endocrinology,Affiated 1st

Hopital of Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China)

胰岛素抵抗(Insulin Resistance IR)综合征(Insulin Resistance Syndrome,IRS)，是Reaven在1988年首次提出的X综合征(X Syndrome)。它概括一系列与IR有关的代谢及生理紊乱，包括：胰岛素(Ins)刺激的葡萄糖摄取抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高血压、冠心病、低密度脂蛋白血症、肥胖、高尿酸血症及脑血管意外等。它们具有一个共同的病理生理机制即IR。IR是指需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态，即机体胰岛素的靶组织器官（肝脏、肌肉、脂肪组织）对Ins的反应性敏感降低、受损或丧失而产生一系列病理变化和临床症状。因而机体为克服IR而引起代偿性高Ins血症。而高胰岛素血症又引起一系列病理过程即IRS， 又称CHAOS(Coronary heart disease， hypertension,hyperlipidemia, adult onset diabetes, obesity and stroke)综合征。高胰岛素血症是IR的一个主要标志。

1998年7月WHO将IR定义为:(1)有IR;(2)糖耐量(IGT)降低;(3)BP≥160/90 mmHg; (4)TG≥1.7 mmol/L,HDL＜0.9 mmol/L;(5)中心性肥胖;(6)BMI＞30 kg/m²;(7)腰臀比率(WHR)男性＞0.9，女性＞0.85;(8)高尿酸血征。

1 病因与病理生理

IRS的病因从性质上可分为先天性和获得性两种。从Ins作用部位的靶器官方面可分为肝脏和外周组织（主要为肌肉和脂肪组织）两个部位。从Ins作用的环节上则可分为受体前、受体水平、受体后水平等。遗传因素又可分为基因突变、基因易感性和基因表达改变等。Ins的生理作用是通过与位于细胞膜上的胰岛素受体(insulin receptor,InsR)结合来完成的。因此这种受体的数目及功能的缺陷，均会导致Ins作用的减弱，使机体处于IR状态。

1.1 受体前水平的IR：

现已知Ins是由定位于11号染色体含1.5万个碱基对的Ins基因编码，包括3个外显子，外显子2～3编码含有信号肽(24个氨基酸),Ins B链(30个氨基酸),C肽(30个氨基酸)及Ins A链(21个氨基酸)的Ins原前体。在胰岛β细胞内，信号肽和C肽裂解后产生Ins。Ins基因突变可引致Ins一级结构改变和Ins生物活性降低，造成机体Ins抵抗，糖耐量(IGT)降低或糖尿病(DM)的发生。目前至少已发现5种Ins基因点突变可引致Ins一级结构改变。根据其被发现的地点而分别命名为：芝加哥Ins(Phe→Leu B52)，洛杉机Ins((Phe→Leu B24)，哥山Ins(Val→Leu A3)，普罗维登斯Ins原(His→Asp B10)东京Ins原(Arg→His 65)。上述患者通常表现为：(1)空腹血糖正常或增高伴免疫活性高Ins血症；(2)自其血清中提取的Ins生物活性降低；(3)患者对外源性Ins的反应正常；(4)体内无Ins或InsR自身抗体存在。

1.2 InsR水平的抵抗

InsR是一跨膜的大分子糖蛋白，属于酪氨酸激酶家族的受体。InsR是由定位于19号染色体短臂上的胰岛素受体基因(Insulin receptorgene,IRG)(＞150万个碱基对）所编码，由22个外显子或21个内显子组成。现已发现30种以上的IRG点状突变或片状缺失与严重的IR有关。IRG突变可通过多种机制影响受体功能的发挥；(1)受体的生物合成率下降致数目减少；(2)受体向细胞膜插入过程异常；(3)Ins与受体的亲和力下降；(4)酪氨酸激酶活性低下；(5)受体的降解加速；(6)受体再利用障碍。现已发现多个综合征与IRG突变有关。如A型IR、妖精症、脂质萎缩性糖尿病及Rabson-Menden-Hall综合征等，常表现为黑棘皮病、高雄激素血症及高Ins血症，有的尚伴生长障碍及面容异常。

1.3 受体后水平IR

Ins对葡萄糖在体内的转运和代谢是由Ins依赖性葡萄糖运载体(Glucosetransportor：Glut)及许多关键酶如：G激酶，糖原合成酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶及丙酮酸脱氢酶等活化的结果。G进入组织细胞内进一步代谢主要通过管道弥散和位于细胞膜上特异性Glut的作用；Glut是一组结构相近的蛋白质，具有组织特异性。现已了解有5种不同的Glut及其编码的基因，分别定位于不同的组织细胞，如Glut₁(红细胞)、Glut₂(肝脏和胰岛β细胞)、Glut₃(大脑)、Glut₄(肌肉、脂肪)及Glut₅(小肠)等。Glut对G摄取和代谢速率具有重要的影响。Glut₂、Glut₄基因的突变可导致肝脏IR和外周IR。

G激酶是葡萄糖代谢过程中的第一个关键酶，它催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，特异性地在肝脏和胰岛β细胞中表达。如果G激酶结构或功能发生改变，将影响肝细胞及β细胞对葡萄糖的摄取和代谢，导致肝脏IR和β细胞对循环葡萄糖刺激失敏感，Ins分泌障碍。

除了Glut和G激酶功能或结构改变之外,InsR后任何一个环节的缺陷均可引致IR，其中包括许多与葡萄糖代谢有关的关键酶，目前对其分子生物学机制了解不多，有待更加进一步深入的研究。

1.4 肥胖和运动的影响

大量流行病学调查表明，肥胖者存在着明显的IR。肥胖，尤其是中心型肥胖者常伴有IR，这种IR的发生机制甚为复杂，可能与下述因素有关：(1)InsR数目减少。当体重减轻后，受体数目可望恢复；(2)InsR酪氨酸激酶的异常；(3)第二信使异常；(4)葡萄糖载体异常等。运动一方面可以通过体脂的分布来影响机体对Ins的敏感性，另一方面，运动本身即可减轻机体对Ins的抵抗。

1.5 体内某些内分泌激素的影响

体内存在许多对抗Ins的激素，如：糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素等，它们分泌过多均可导致IR。这属于继发性改变。

1.6 其它因素的影响

某些生理状态(如老年、妊娠、青春期、空腹状态及应激)下可出现IR。肝硬化、尿毒症等病理情况下及吸烟和某些药物也可导致IR的发生，它们造成IR的机制可能与上述几种因素单独或共同出现有关。例如：胰岛素敏感性随年龄增长而降低，可能是由于肌肉量的减少，内脏脂肪量增加和体力活动的减少；而应激状态下，多种胰岛素拮抗激素的大量分泌也会导致IR的发生。另外，Ins降解过快也是导致IR发生的原因之一，由于Ins降解过快,进入靶细胞内的Ins量相对不足,从而刺激胰岛代偿性分泌增加,最终导致高胰岛素血症和IR的发生。

1.7 IR与高血压

高血压与高胰岛素血症密切相关。高胰岛素血症导致血压增高的机理在于：(1)Ins可促进肾小管钠的重吸收；(2)Ins可促使去甲肾上腺素释放；(3)Ins可促使动脉血管壁增厚、腔变窄；(4)Ins可降低Na⁺-K⁺-ATP酶及Ca²⁺-ATP酶活性、增强Na⁺-H⁺泵的活性、使细胞内Na⁺及pH增高、增强血管平滑肌的收缩等。有的作者还提出了血管紧张素Ⅱ和内皮素亦与IR相互影响、相互促进，共同参与高血压与冠心病的发生和发展。

1.8 IR与脂质代谢异常的关系

IR患者由于Ins对脂溶作用发生抵抗，促使进入肝脏的脂肪酸增多，在高血糖和高胰岛素血症存在同时，增加极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯的合成,而IR又损害了脂蛋白酯酶的活性,因而降低了VLDL的清除。VLDL颗粒中脂质和载脂蛋白逐渐清除又导致了中间密度脂蛋白(IDL)及低密度脂蛋白(LDL)增高。IR患者还可降低高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇，其原因可能是部分由于存在的高甘油三酯血症使蛋白颗粒中的胆固醇被积累的甘油三酯取代所致。许多实验研究提示，动物血浆中游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯水平升高与Ins抵抗相关。FFA可竞争性抑制Ins刺激的组织细胞对葡萄糖的摄取及损害Ins与其受体的接触。目前认为FFA是引起IR的最主要非激素物质之一。IR可能为血脂异常的重要发病机制之一。

总之，目前的研究表明，IR和高胰岛素血症确实能导致X综合征的发生。有关IR的分子机制目前仍未完全明确。基因突变所造成者可能仅占极小比例，如在2型DM中，胰岛素基因突变小于0.5%，胰岛素受体突变占1%，线粒体DNA突变约占1%，G激酶基因突变也仅占1%，葡萄糖转运体4基因突变少于1%。而遗传易感性基础上的环境因素作用可能起着重要影响。近年来，细胞因子，尤其是脂肪细胞或(和)肌肉细胞源性的肿瘤坏死因子(TNF-α)，在胰岛素抵抗机制中的作用受到了极大关注。TNF-α并非由于高血糖或代谢紊乱所致，而与胰岛素抵抗有关。TNF-α可降低肌肉细胞Glut₄的mRNA及其蛋白产物的水平,高浓度时减少胰岛素受体的数目。TNF-α可抑制胰岛素受体及其信息传递下游物质胰岛素受体底物-1(InsRS-1)的磷酸化,从而影响信息传递。它们在IR的发生机制中起关键作用。近年来许多研究还显示血管紧张素Ⅱ、内皮素与高血压病、冠心病的发生、发展有一定的关系，血管紧张素Ⅱ与IR相互影响，共同参与高血压病、冠心病的发病机制。血管紧张素Ⅱ有糖原异生和糖原分解作用，血糖升高可刺激胰岛素分泌。而且血管紧张素Ⅱ收缩小动脉，减少了骨骼肌的血流灌注，可能参与IR的产生。内皮素可促进高血压病的IR，可能与其收缩小动脉有关。Wolpert等认为胰岛素升高的同时，内皮素呈平行升高。当体重减轻，IR改善<