文章编号：1006-2866(2000)01-0009-02

分类号：Q753;R544 .1文献标识码：A

Apolipoprotein E Genetic Polymorphisms and Hypertension

LI YifuZHAO Shuiping

(Department of Cardiology, 2 nd hospital of Hunan medical university, c hangsha 410011)▲

载脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）基因定位于染色体19q13 .2，由3597个核苷酸组成，含4个外显子和3个内含子，呈多态性改变，有三种常见异构体E₂, E₃, 和E₄, 分 别由等位基因ε₂, ε₃, 和ε₄编码，这些等位基因决定了apo E的六种表型: 三种纯合子 （E2/ 2, E3/3, E4/4）和三种杂合子（E2/3, E2/4, E4/3）。其蛋白产物为含有299个氨 基酸的磷 脂糖蛋白，apoE是组成脂蛋白的重要成分,为乳糜颗粒、VLDL、IDL和部分HDL的结构蛋白， 作为配体与LDL受体和apoE受体结合，是胆固醇和脂蛋白代谢的关键调节蛋白之一, 在血脂代谢中具有重要意义^［1,2］。而且还参与神经细胞修复与免疫调节，具有重要的病 理生理意义。

业已证明，apoE基因多态性与高脂血症、动脉粥样硬化及冠心病的发生密切相关, 近期研究发现其尚与阿尔茨海默病和血管性痴呆等多种心脑血管疾病有关^［1,2,3］。因而, apoE基因多态性与心血管常见病如高血压的关系引起了人们的兴趣。

ApoE基因多态性与高血压的相关性:

1994年，Uusitupa 等 ^［4］根据E4/4，E4/3表型者血清总胆固醇和LDL胆固醇较E3/3、2/3、2/2者高，且E4/3、4/4者胆固醇吸收率更高，而且血清胆固醇和血压间存在正相关关系，由此他们推测是否在血压和ApoE间存在某种联系。于是在芬兰人群中（n=159）进 行研究，发现ApoE E4/4，4/3表型者收缩压较其他表型者要高（8 mmHg），且经体重指数和年龄校正后仍有统计学意义。此后几项研究亦提示，apoE基因多态性与高血压间存在相关性，Sparks等^［5］发现与对照组比较，Apo-E₄基因型频率在高血压患者中是增加 的；Corbo 等^［6］在150例男性冠心病患者和110例对照者中研究发现，合并高血压者ε₄频率高 ，ε₄携带者收缩压明显较非ε4携带者高(P=0.007)。这一结果与Isbir等^［7］和Uu situpa等^［8］研究结论一致，提示ε₄可能是高血压相关的遗传因素之一。最近在303例健康日本工人中，Shiwaku等^［9］发现E3/2基因型者收缩压和血清胆固醇水平较低，进一步支持apoE可 能通过总胆固醇直接影响收缩压的假说。

apoE基因多态性对血压的影响还表现在其影响干预因素的降压效应，在一项apoE基因型影响饮酒的血压效应研究中^［10］，随机选择了259例男性和267例女性中年人， 校正协同变量后，研究apoE表型E2/3, E3/3, 和E4/3与血压间的关系，结果发现在中年男 性 ，apoE 基因型显著地影响饮酒所致的血压增高效应，E2/3和E3/3表型者饮酒量和收缩压 间存在明显相关，分别为(r= 0.71,P＜0.01)和 (r=0.25,P＜0.01)，但在E4 /3基因型 者则没有这种相关(r=0.03,NS)。中重度饮酒(＞115 g/week)的男性，E2/3 和E3/3表 型者的平均收缩压较E4/3表型者分别高出16 mmHg和11 mmHg（P=0.04），舒张压亦有这种相关，但在偶尔饮酒 者或不饮酒者则无此种相关。

Hagberg等^［11］ 观察运动锻炼对心血管危险因素的改善情况，惯于久坐的肥胖高血 压老年男性，基因型为apoE₃和E₄者锻炼所致的收缩压降低明显大于apoE₂者，舒张压也 有相同的趋势，但差异无统计学意义。Couderc等^［12］研究则表明，在缺血性脑血管 疾病患者中，高血压的患病率明显增高，而E₃/E₂ 基因型在患者中明显高于对照组(10.1%比1.4% ; P＜0.05)，认为ε₂基因可能是脑血管病的危险因素，而且可能与糖尿病、高血压和/或 肥胖相关。

然而，在apoE基因多态性与高血压相关性的研究中，也存在不同的结论。早在1988年，Eto等^［13］ 即在家族性高胆固醇血症患者中发现无论有无apo E₄，高血压的 发 生率无明显差异。此后也有不少的研究显示apoE基因多态性与高血压无明显相关性^{［14 ］}；De Knijff 等^［15］在三个独立的人群中，未能验证Uusitupa等提出的apoE基因多态性与血压相关 的假说；在一项959例老年人（平均年龄85岁）的研究中^［16］，发现apoE(ε₄)与无并发 痴呆的动脉粥样硬化心脏病、高血压或卒中无关。

apoE影响血压的可能机制:

apoE基因多态性影响血压的机制仍不清楚，可能通过影响血压的各种因素而起作用。Uusitupa等^［4］推测apoE可能通过升高的LDL减弱内皮依赖性血管舒张而致血压升高 。

Hayakawa等^［17］将雄性Dahl 盐敏(DSS)鼠分为三组，接受标准饮食，高胆固醇（4% ）饮食或缺乏抗氧化物维生素E和硒的高胆固醇饮食组（饮食NaCl含量为0.5%）。18周后研究主动脉以及离体灌注体系中肠系膜动脉和肾脏对乙酰胆碱的内皮依赖性舒张，与正常胆固醇鼠相比较，在缺乏抗氧化物的高胆固醇饮食鼠，其主动脉、肠系膜动脉和肾脏对乙酰胆碱的反应明显受损(P＜0.01)，而内皮NO合成酶活性在三组鼠主动脉相似，提示内皮依赖性舒 张受损并不是由于cNOS催化活性降低，结果提示，高胆固醇血症和氧化型脂质诱发内皮功能障碍的机制可能存在血管床差异，脂质过氧化产物可能降低NO的生物活性，但不影响内皮NO 合成或催化活性，NO生物利用度降低并不必然发生高血压，但可能增强饮食盐致高血压效应的敏感性。近期研究^［18］表明apoE缺陷鼠主动脉内皮素（ET-1）含量和结合ETA 受体的能力增加，而NO介导的对乙酰胆碱内皮依赖性舒张和血浆硝酸盐降低。此外，apoE本身亦可能具血管活性作用，特异性人类重组apoE异构体的生理剂量(10 nM)在离体鼠大动脉具有血管活性(E₄ ＞ E₃,而E₂无)，且阿尔茨海默病相关的可溶性β-淀粉样肽-40（ Abeta）和Abeta₁-42也表现出血管活性特性，在鼠大动脉能够促进内源性血管收缩因子，内皮素 -1诱发的血管收缩。Paris等^［19］将Abeta₁-40与各种apoE异构体在组织培养体系同 时培养，以观察各种apoE 异构体是否能够调节Abeta 血管活性，发现apoE E₄异构体对增强Abeta 诱发的血管收缩率有协同作用，提示apoE通过提高血管收缩，促发高血压和阿尔茨海默病发生

ApoE基因多态性影响血压的另一种机制:

它可能是通过影响高血 压的相关危险因素间接发生作用。Srinivasan等^［20］对1520个年龄5～14岁的儿童，追踪达16年，研究 从儿童期到成人期过程中，apoE多态性对血清脂蛋白的影响，在儿童和成人期两个阶段，ε₂等位基因与低LDL-c和高HDL-c 相关；ε₄与高LDL-c相关，ε₂等位基因降低LDL-c水平 在成人期较儿童期更明显。apoE基因不仅影响从儿童到成年期的某些脂蛋白的水平和轨迹，而且还调节肥胖和其他生活方式相关因素与脂蛋白的相关性。746例8-17岁儿童中^{［21 ］}，经年龄、种族、性别校正后，apoE₂ 组(n=58，含 E2/2、E3/2表型)的平均体重指数 、体脂百分率、空腹血浆胰岛素和LDL-c水平较apoE₃组（n=476，E3/3表型）低，而HDL-c水 平较高(P＜0.01).；相反apoE₄ 组 (n=212，含E4/4 和 E3/4表型)有较高的总胆固 醇和LDL-c水平 (P＜0.01)。且胰岛素水平和体重指数密切相关，甘油三酯和收缩压相关，而BM I与LDL-c、总胆固醇与HDL-c比率和舒张压相关。(P＜0.05 ～P＜0.0001)，因此apoE 多态性可能与早年心血管危险因素群相关，在不同人群中，ε₂等位基因与低总胆固醇和L DL-c浓度，而ε₄与高总胆固醇浓度和LDL-c相关。同样，在892例8～17岁青少年中^［22］ ，经协变量(年龄、种族、和性别)校正的平均体脂百分率、重量指数(Wt/Ht²), 和肩胛下皮褶厚 度在各组apo E基因型中明显不同。提示ApoE基因多态性调节肥胖对血脂和脂蛋白的效应^{［2 3］}。尽管ApoE等位基因和基因型频率在肥胖和非肥胖者间无明显差异，然而apo E₂ 和/或E₄的肥胖者较E3/3表型者更易发生高脂蛋白血症^［24］，因此，apo E₂ 和/或E₄基 因型可能是肥胖与心血管疾病的联系因素之一。

研究表明^［8］，apo E表型调节中央型肥胖诱导的血脂、胰岛素和血压的改变程度， 在143 例体重指数在28.0～43.0 的中年肥胖妇女中，apo E 3/2 表型者12例， apo E 3/3 者93例 , apo E 4/3 或4/4 者38例。apoE3/2者血清总胆固醇和LDL-c较其他组低，但其他脂质无明显差异，而apo E 3/2者收缩压和舒张压趋向最低，apo E 4/3 或 4/4者最高(P= 0.08～0.1 5 )。apo E 4等位基因的中央型肥胖者，血压、胰岛素/糖比率和胰岛素浓度最高，提示apo E表型显著修饰中央型肥胖诱发的胰岛素抵抗性代谢和血流动力学参数。Dembinska-Kiec等^{［25 ］}在60例非糖尿病、非肥胖的原发性高血压患者和对照组（非肥胖、非糖尿病的血压正常者）中评估apo E 异构体和OGTT时<