文章编号：1006-2866(2000)01-0005-03

分类号：Q516;R544 .1文献标识码：A

Progressive research of Angiotensin-(1-7)

Qiao Mu

（Fuwai Heart Hospital CAMS & PUMC, Beijing 100037）▲

肾素-血管紧张素系统(RAS)一直是高血压病因研究中的焦点问题。 迄今为止，已从整体动物平,细胞水平直至生物分子水平充分论证了这一系统在高血压发病过程中所起的重要作 用。 近年来，随着实践的积累,人们对RAS有了更加完善，全面的了解。血管紧张素(1-7)（Ang( 1 -7)）便是血管紧张素家族中被重新认识和评价的一个成员。本文现将近年来有关Ang(1-7 )的一些研究情况简述如下。

1 Ang（1-7）的生成和分布:

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的Pro⁷-Phe⁸肽键可在羟脯酰羧肽酶(PCP)及羟脯酰肽链内切酶(PE)的作用下断裂而生成含七个氨基酸的多肽Ang(1-7)。长期以来AngⅡ一直被认为是Ang(1-7)的 主要前体物质。但大量的实验发现血浆和组织中的Ang(1-7)含量与血管紧张素转化酶（ACE）的 活性及血浆和组织中AngⅡ的含量并不成正比关系；换句话讲，Ang(1-7)的合成相对于AngⅡ的 合成来讲具有一定的独立性。研究表明，血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)才是Ang(1-7)的主要前体物质 。PE［EC 3,4,24,26和中性肽链内切酶（NEP）［EC 3,4,24,11］和［EC 3,4,24,15］是催化Ang(1- 7)合成的主要水解酶，二者可直接水解AngI中的Pro⁷-Phe⁸而生成Ang(1-7)^［1,2］。这些酶具 有组织特异性，主要分布在神经上皮细胞，血管内皮细胞和平滑肌细胞中^［3］。

Fig 1 AngⅠ（Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu ）

通过羟脯酰肽链内切酶(PE)或中性肽链内切酶(NEP)的酶解而形成

Ang(1-7)( Asp-Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro)，是Ang(1-7)的主要前体。

AngⅡ(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)是另一种 Ang(1-7)前体，

它通过PE或 羟脯酰羧肽酶(PCP)酶解生成Ang(1-7)，并通过生成

的Ang(1-7)调节AngⅡ组织内水平。

PE是一种丝氨酸蛋白酶，能够特异性水解蛋白质羧基端含脯氨酸残基的肽腱。已报道在人的内皮细胞中PE可以水解AngⅠ生成Ang(1-7)^［4］,另外PE可以水解多种肽类物质， 如P物质，激肽，促甲状腺激素释放激素和促黄体生成素^［5］。同PE类似，NEP也有多种底物，如 AngⅡ,激肽和ANP^［6］（心房利尿钠因子）。Yamamoto K等人首先从整体水平发现NEP是自发性 高血压大鼠（SHR）及WKY大鼠体内催化Ang(1-7)生成的主要酶。值得指出的是，实验表明PE和/或NEP的抑制剂只能部分抑制Ang(1-7)的生成。换句话讲，还存在着其他的酶催化Ang(1-7)的生 成。图 1表示了AngⅠ、AngⅡ和Ang(1-7)三者之间的关系。由此我们可以看出Ang(1-7)可以通 过两个机制调节AngⅡ的含量：一方面通过与AngⅡ竞争前体物质限制其合成，另一方面通过 PE、PCP灭活AngⅡ。

Chappell Mc等对大鼠神经组织和血浆中的血管紧张素含量进行了系统的分析^［7］。 其结果表明，与AngⅠ和AngⅡ一样，Ang(1-7)是大鼠神经组织和血浆中主要的血管紧张素。在下丘 脑、杏仁核等神经组织中Ang(1-7)和AngⅠ、AngⅡ的含量相近。而在血浆中，Ang(1-7)和AngⅡ 的含量相似，约为10～20 pmol/L，含量最高的血管紧张素则是AngⅠ。由此可见，Ang(1-7)无论 是在组织中还是在血浆中均是血管紧张素家族的主要成员之一。最近经体外实验证实：Ang(1-7)能 够抑制人血浆和心肌、血管组织ACE活性（IC₅₀分别为3.0 mmol/L、4.0 mmol/L）；并可 通过拮抗AT₁受体而阻断AngⅡ诱发的缩血管效应。因此，Ang(1-7)可能是人类RAS的主要调节因素之一 ^［8］。

2 Ang(1-7)的生理作用:

研究发现，Ang(1-7)在中枢神经系统中与AngⅡ有一些类似作用。如两者对下丘脑室旁核有相类似的激活作用，二者均能促进下丘脑加压素的释放等^［5］。但越来越引起人们 注意的是其与AngⅡ不同的作用，如Ang(1-7)的扩血管作用及抑制血管平滑肌增殖的作用。

2.1 Ang(1-7) 的直接扩血管作用:

Ang(1-7)对小猪动脉^［9］、猫的肠系膜及后肢血管^［10］、狗离体冠脉 ^［11］及猪离体冠脉^［12］均有一定的扩张作用。从整体水平上，现已发现Ang(1-7)对SD大鼠^［13］、SHR^［14］ 以及肾型高血压狗^［15］均能产生明显的降压作用。激肽，一氧化碳(NO)以及前列腺素(PG)介导了Ang(1-7)的这一作用 。但在不同种属或组织中，三者所起的的作用有一定的差异。Ang(1-7)对小猪动脉^［9］的扩张作用以及对SHR和SD大鼠的降压作用主要是由PG介 导的，环氧化酶抑制剂消炎痛可以阻断Ang(1-7)的这一作用。另外，实验表明Ang(1-7)能够通过 血管紧张素2型（AT₂）受体或一种非血管紧张素1型/血管紧张素2型（非AT₁/AT₂）受体促进 体外培养的平滑肌细胞、猪、人的血管内皮细胞释放PGI₂/PGE₂^［3］。

与此不同的是，在猫的离体肠系膜血管及后肢血管、猪离体冠脉以及肾型高血压狗中，Ang(1-7)通过NO产生扩血管降压作用。NO合成酶抑制剂L-NAME可阻断Ang(1-7)的这一作 用。在狗离体冠脉中，除L-NAME或去除内皮可以阻断Ang(1-7)的扩血管作用外，缓激肽2型受 体(BK2-R)阻断剂HOE 140亦能够明显减弱Ang(1-7)的扩血管作用。Brosnihan BK等认为Ang( 1-7)可能通过一种非AT₁/AT₂型受体促进内皮细胞释放BK进而增加内皮NO的生成和释放，产 生扩血管作用。但他们指出，Ang(1-7)作为ACE的底物，亦可能通过竞争性抑制作用减少BK的降 解而产生扩血管作用,但后者的可能性较小^［11］。Ang(1-7)扩血管作用在生理情况下具有多大的意义呢？Ang(1-7)的体内浓度为10～50 pmol/L。一些看法认为，在生理浓度下Ang(1-7)不会产生扩血管作用，但Briosnihan B K等人报道在10～104 pmol/L的浓度下，Ang(1-7)即产生与AngⅡ截然相反的扩血管作用^{［1 1］}。因此在生理状态下，Ang(1-7)的直接扩血管作用可能有重要意义。

2.2 Ang(1-7)对BK扩血管作用的放大效应:

Paula RD等人利用Wistar大鼠首次发现了静脉或动脉给予Ang(1-7)(非降压剂量)可以增加BK的扩血管作用^［16］。在SD大鼠、SHR、RHR（肾型高血压大鼠）以及狗离体冠脉中 均发现了类似的放大效应^{［17～18］}。Ang(1-7)的这种放大效应对BK有一定的特异性，对于 乙酰胆碱(Ach)及硝普钠的扩血管作用并无影响。Ang(1-7)对BK扩血管的放大作用的机制目前还不十分清楚。在Wistar大鼠中虽然消炎痛对于BK扩血管作用无影响，却能减弱Ang(1-7)对BK产生的增强效应。因此PG似乎参与了这一机制^［16］。但在狗离体冠脉中。大剂量的HOE 140近乎完全阻断了Ang(1-7)的增强 效应，而消炎痛对此无影响。这提示在狗离体冠脉中是NO而不是PG介导了这一效应^［18］。由此看来，Ang(1-7)放大效应的机制亦有种属的差异。另外，Li P等人指出Ang(1-7)通过竞争性抑制作用减少BK降解，亦可能是其增强效应的机制之一^［18］。体外实验说明Ang(1-7)的确能够抑制ACE的活性(IC₅₀＝0.65 μmol/L),而减少BK的降解。如果这一推论正确的话，我们就不难理解Ang(1-7)为何仅特异性增强BK的作用,而对Ac h和硝普钠无关。但目前在这方面存在着明显的分歧。Paula RD等人证实：在相同剂量下（静 脉注射0.3 ng/min），Ang(1-7)及其相关肽对BK的放大效应有所不同，其强弱测次序为：Ang (1-7) ＞Ang(2-7) ＞Ang(3-7)；而Ang(1-5)、Ang(1-6)和Ang(4-7)则无此效应。这些多肽对AC E的抑制作用亦有强弱，即Ang(2-7)＞Ang(3-7)＞Ang(1-7)＞Ang(1-5)＞Ang(4-7)＞Ang(1 -6)。这一结果提示单纯以Ang(1-7)对ACE活性的抑制作用无法充分解释其对BK的放大效应^［19］。Chap pell MC认为虽然Ang(1-7)与ACE有高亲合力，但由于其体内浓度十分低(约为10～50 pmol/L)，因此生 理情况下Ang(1-7)不太可能会产生竞争性抑制作用^［20］。此外，Lima CV的实验结果发现 Ang(1-7)的类似物A-799能够通过竞争机制完全阻断Ang(1-7)对BK的增强效应^［17］。这提示Ang(1 -7)很有可能通过受体途径产生增强效应，而不是竞争性抑制ACE的活性。介导这一效应的受体似乎并不是AT₁或AT₂型受体，因为选择性AT₁或AT₂受体阻断剂 均对Ang(1-7)的放大效应无影响^［17］。已有报道在牛的内皮细胞中发现了一种与Ang (1-7)有高亲合力的新型血管紧张素受体^［21］。该受体不被选择性AT₁或AT₂受体阻断剂所阻断， 但可被非选择性AT₁/AT₂受体拮抗剂［Sar¹-Ilu⁸］-AngⅡ所阻断。

应该指出的是，Ang(1-7