要点：本文综述ACE基因第16内含子插入/缺失多态性的国内外研究近况

文章编号：1006-2866(1999)04-0293-02中图分类号：Q756;R54文献标识码：A

许多研究提示，人类血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)基因第16内含子中有一段287 碱基对(base pair,bp)的插入(insertion, I)和缺失(deletion, D)多态，此多态与某些心血管疾病的易感性、严重性以及预后显著相关^［1］。肾素－血管紧张素系统(rinin-angiotensin system, RAS)在维持机体水盐代谢、内环境稳定和调节心血管功能方面起着重要作用，对心血管疾病的发生发展有显著影响。ACE是RAS酶/底物级连反应体系中的一个关键酶，ACE基因多态在一定程度上决定血浆ACE的浓度^［2,6］。故探讨ACE基因I/D多态对在分子水平阐明某些疾病的遗传特征和发病机制很有意义。

1 人类血浆ACE的遗传学特点：

个体内血浆ACE水平稳定，测量重复性好；而个体间差异大。环境、代谢和激素水平对ACE水平影响较小^［3］。成年人血浆ACE水平无年龄差异，而儿童青春期前ACE水平明显高于成人，女性ACE水平略低于男性^［4］。血浆ACE含量在个体内稳定、在个体间差异很大的现象，以及缺乏与环境因素关联的特点，提示血浆ACE水平可能是遗传决定的。研究随机选择的健康个体构成的家系表明，血浆ACE水平与生物学的亲缘关系显著相关，而与配偶无关。家系分离研究提示血浆ACE浓度的遗传方式更倾向于主基因(major-gene) 效应，而非多基因遗传^［5］，ACE基因的I/D多态标志具有明显连锁不平衡。ACE基因中D等位基因数目增多与血浆ACE浓度呈正比，DD基因型者血浆ACE水平为II型的两倍，杂合子ID型的则介于两者之间。因此，认为主基因可能就是ACE基因或位于其邻近的基因^［6］。

2ACE基因多态性:

ACE基因位于17号染色体长臂2区3带(17q23)，ACE基因跨距(gene spans)为21kb，有26个外显子和25个内含子^［7］。已发现多种ACE基因多态标志，例如：T5941C、A240T、T93C、T1237C、D/I和4656(CT)2/3等，其中对第16内含子中存在的287bp的Alu插入片段(insertion, i)和/或缺失片段(deletion, D)研究最多^［8］，人类ACE基因有D、I两种等位基因和DD型(纯合子)、II型(纯合子)和DI型(杂合子)三种基因型^［2］。血浆ACE水平与基因遗传多态性强相关，II型纯合子、ID型杂合子、DD型纯合子的平均血浆ACE水平分别为299、393和494μg·L^-1，(P＜0.001)^［6］。Ueda等证实当静脉输入Ang i，DD型个体出现明显的升压反应，血浆Ang II水平显著增高，而II型个体反应轻微^［9］。进一步研究发现T淋巴细胞ACE水平与D等位基因的出现呈显著正相关，细胞水平的ACE活性在个体中非常稳定，在个体间则变异显著，提示，血浆和细胞ACE水平较大程度取决于ACE基因多态性^［10］。然而，家系研究表明ACE i/D多态仅是一个位于ACE基因内或附近的与未知功能的变异体(ACE s/s)相关的遗传标记。这一S/s 功能多态性和I/D标记可以分别解释44%和28%的个体间血浆ACE水平的变异^［4］。

3 ACE的生物学特点:

ACE广泛分布在全身各组织，血管内皮细胞、肾上皮细胞的刷状缘分布最多^［11］。ACE是一个20肽单链酸性糖蛋白，为含锌的金属水解酶，其系统名为肽基-二肽水解酶(peptidyl-dipeptide hydrolase, DCPI)或激肽酶Ⅱ(Kininase Ⅱ)^［12］。体细胞中至少存在两种ACE异构酶，大分子型：分子量约140～160 kd，含氨基酸残基1277个，有两个活性单位，存在于血管内皮细胞及上皮细胞膜上，受糖皮质激素调节；小分子型：分子量约90～100 kd，含氨基酸残基732个，仅有一个活性单位，存在于睾丸生殖细胞膜上，受雄激素调节，其作用底物未明^［13］。ACE的主要作用是催化10肽Ang Ⅰ转变为8肽Ang Ⅱ，后者具有直接收缩血管及刺激醛固酮分泌、灭活缓激肽的作用。ACE作用底物特异性不高，能催化许多水解反应，对P物质、黄体生成释放激素、内啡肽等神经递质代谢亦有作用^［3］。

4 ACE基因多态性与心血管疾病的关系:

ACE基因I/D多态性与多种心血管疾病有关，以下分别讨论。

4.1 高血压病

目前有关ACE I/D多态与高血压(hypertension, HT)发病的关系结论不一。Zee r^［14］等在高加索人群中开展的一项病例对照实验的研究表明，正常血压人群I等位基因型频率为0.41，高血压人群I等位基因型频率为0.56，两者之间有统计学显著性意义(P＜0.01)。国内诸多研究表明ACE基因I/D多态与HT相关， d等位基因和DD基因型频率增加是HT发病的易患因素^{［15,16,17,18］}。简明^［19］等研究老年高血压的血压水平和血压昼夜节律与ACE i/D多态的关系，结果提示D等位基因频率为61% (P＜0.03)与血压显著相关。应用连锁分析方法，研究自发性高血压大鼠(SHR)及自发性高血压大鼠脑卒中型(SHP-SP)，发现位于大鼠染色体10的致高血压基因 bP-I，基因谱比较表明，BP-1位置相当于人染色体17q含ACE基因区^［20］。同时，在高血压临床上使用ACE抑制剂治疗高血压已经取得了良好的效果，这些结果表明ACE水平和ACE i/D多态与高血压发病相关。最近Staessen^［21］荟萃分析了有关ACE I/D多态与高血压关系的23项病例-对照研究及一个高血压家系研究，结果表明D等位基因的出现频率与高血压之间无统计学显著性相关。

4.2 与冠心病、心肌梗塞的关系：

基于ECTIM试验，关于ACE基因I/D多态与心肌梗塞 (MI)的研究表明，两者之间密切相关。研究人员随机选择了733例患者，结果显示：CHD者与健康对照相比，DD型纯合子的频率显著增多，调整后的比数比(OR ratio)为2.4 (P＜0.008)。MI患者DD型频率较对照组明显增高(P＜0.05)，认为DD基因型是MI发生的独立危险因素，与其他常见的冠心病危险因素如：高脂血症、肥胖等无交互作用。他们还发现，在高危人群(具有高脂血症和肥胖等危险因素)，ACE d等位基因频率增加缺乏与MI的关联(P＜0.05)，而在低危险组(非肥胖和非高脂血症)MI的发生与DD基因型频率显著相关(P=0.001)^［22,23］。1993年Tiret等^［24］运用上述资料追踪亲代有严重MI与子代ACE基因多态性的相关情况，分别选择父母有或无MI史的子代进行病例对-照研究发现，前者的DD型基因远高于后者(OR2.6, P＜0.02)，ID型也增高（OR 1.9, P=0.08)，从而进一步证实ACE基因座的遗传变异可能与MI的危险性有关。国内多数研究认为ACE i/D多态与CHD/MI相关，D等位基因和DD基因型是CHD的独立危险因子^{［25,26,27,28］}。然而，也有一些研究结论是相反的。Lindpaintner等^［29］在一项包括3600例男性医师的前瞻性研究中指出，D等位基因或DD基因型与缺血性心脏病或MI危险性无关。Bohn研究了MI组234例，对照组366例。结果发现MI组男性DD基因型低于对照组(P=0.011)，在低危组男性DD基因型与对照组无统计学差异^［30］。Katsuya同时测定ACE基因和血管紧张素原基因(AGT)的多态性却发现只有AGT基因和MI发生有关，而ACE基因与之无关^［31］。

4.3 糖尿病和脑卒中：

一些研究表明小动脉病变与ACE D等位基因的关联因部位不同而异。Fujisawa等^［32］研究D等位基因与糖尿病视网膜病变的关系，结果表明两者无相关。而在对肾小血管病变(小动脉和毛细血管)的研究中发现DD型纯合子的频率显著高于II型纯合子(P＜0.001)^［33］。我国学者研究脑卒中与ACE i/D多态的关系，发现D等位基因频率增加是脑卒中的重要危险因素^［34,35］。

4.4 左心室肥厚与心肌病变：

Framingham研究表明，左心室肥厚(Left Ventricular Hypertrophy, lVH)是冠心病发病率和病死率的主要预报因子^［36］。Schunkert等^［37］调查了290例具有LVH心电图证据的患者和与之匹配的对照，ACE dD基因型发生频率分别为36.6%和14.8%(P＜0.005)，证明I/D多态与LVH密切(P＜0,0001)关联。Raynold^［38］观察发现有MI史或严重冠状动脉病变的缺血性心肌病者以及特发性扩张性心肌病的DD基因型频率较健康对照组显著增加(P＜0.008)。但是，人们在总结了21项ACE i/D多态与心肌病的相关性试验后，认为ACE D等位基因频率与特发性、扩张性和肥厚性心肌病无相关性^［21］。胡福莉等的研究表明DD基因型是LVH发生的可能原因，而邓珏琳等^［40］则报告II基因型与LVH发生密切相关。

4.5 与体重指数和年龄的关系：

Staessen 等分析了30个病例-对照研究共12752例I/D多态性与体重指数的关系，发现与D等位基因的出现频率无关。12项研究共3379例将年龄分为大于或小于50岁两段，分析它与I/D多态性的关系，结果也表明ACE d等位基因频率与年龄无关^［21］

4.6 与睡眠呼吸暂停的关系：

萧毅等^［41］研究ACE基因I/D多态性在睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)患者中的分布情况，发现ACE I等位基因频率和基因型频率显著高于对照组。张健等^［42］