过去药物治疗力求血浆药物浓度恒定,认为病情在24小时内无差别。只要药物浓度恒定,自然会产生恒定的药效。现在我们对白天、黑夜的血压变化有了初步了解,又认识到这些血压变化与脑血管病的发生密切关系。病人的症状,急性发作都与一天24小时生物节律有关,于是时间药理学就应运而生。研究发现受体阻滞剂、钙拮抗剂对HR、BP的作用,白天比夜间强;晨间服用长效一天一次的依那普利对白天的BP作用较强,傍晚服用时对夜间血压作用较强。傍晚服用isradipine(长效钙拮抗剂)矫正夜间血压下降的作用比晨间服药强,傍晚服用使夜间血压降得过低。一天一次的硫氮唑酮晨间服用对夜间血压即有明显作用,傍晚服用时只对早晨和中午的血压起作用。口服亚硝酸盐类制剂夜间较白天作用明显,r-tPA的溶栓效果在6PM到深夜的疗效比6AM至中午的疗效好,尿激酶作用类似。
总的来说时间药物治疗是根据24小时生物节律的不同,病情不同,使体内药物浓度不同,达到最佳的疗效和最大的安全性,最早在60年代发现甲基羟地松第每晨一片,可改善严重炎症的治疗。晚餐后一天一片的H2-受体阻断剂如西米替丁治疗溃汤病可明显减轻夜间胃酸增高,夜间上床时服用Statin类降脂药HMG-CoA还原酶拮抗剂,目的在于夜间肝脏胆固醇代谢最盛的时候,加以抑制。80年代夜间使用茶的特殊制剂,增加夜间血内茶碱浓度,使夜间常发的哮喘减少,白天哮喘不大发作时药物浓度最小。
对高血压的时间药物治疗,总的目的是二个:不让早晨血压上升,不让夜间血压降的过低。最近开发的一种可控缓释异搏定(COER-异搏定)外包胶囊的是一种多聚体,药片内含药物释放可延缓4~5小时。胃肠液浸透了多聚体的外壳使水分进入药物内部,水分与内部的渗透物质结合后使药物慢慢释放,夜间10 pM服药后半夜开始释出异搏定,到早晨6AM药物渗出达到最高量排出异博定,到10 aM(即服药后12小时)血内异搏定达最高峰。异搏定经代谢,排出后血内浓度到下午,傍晚,夜间逐步下降。与GITS硝苯吡啶相较,该药剂量用到早晨BP为140 mmHg,夜间BP就有过低之虞。特别是老年人夜间血压不能降的过低,有引起缺血性中风与缺血性视神经病变的危险。
对冠心病的时间药物治疗是针对:晨起3~5小时内急性心肌缺血的发生率较夜间多2~3倍。上述240~480 mg COER异搏定治疗结果与5~10 mg Amlodipine单用或加50 mg氨酰心安,与另一组安慰剂组比较;用药后,运动试验到出现ST段下降1 mm的时间、出现心绞病时间、心绞病症状持续时间三组相似。分析6AM至中午这一段时间心肌缺血时间COER-异搏定组使这一段时间内心脏缺血明显减少,HR×SBP乘积明显下降(-1437 mmHg×次数/分)。单用氨洛地平或氨洛地平+氨酰心安的疗效明显较差。
时间药物治疗把高血压治疗又推入一个新的阶段;传统的等分,等剂量降压药,目的是要24小时内血药物浓度恒定,夜间不需要降压时药物相对过高,而早晨心血管病发作有危最大危险时,药物浓度又显得不足。加大剂量又会引起不良副作用(如夜间血压下降过多)。上述剂型的异搏定正为克服这一缺点而设计。目前正在进行大规模临床试验,预计规模15000人为期5年看看是否能减少高血压的心脏血管并发症。因此时间给药值得研究。
