中国药理学通报2000年第16卷第2期

原卫清王颢吕卓人

摘要内源性哇巴因(endogenous ouabain, EO)是新近发现的由肾上腺皮质所分泌的一种类固醇激素，体内EO含量升高在高血压的发病中可能起着重要作用，该文针对各种高血压模型体内EO含量的改变以及这种改变在血压升高中的意义作一综述。

关键词：内源性哇巴因高血压动物模型

内源性哇巴因(endogenous ouabain, EO)是新近发现的由肾上腺皮质所分泌的一种类固醇激素，具有多种生理和病理生理意义^［1～3］。EO与高血压发病关系的研究成为该领域研究的重点与热点之一，而该方面目前又针对各种高血压模型体内EO含量的改变以及这种改变在血压升高中的意义研究较多^［2，3］。本文就内源性哇巴因对高血压动物模型的血压调节机制及所涉及的EO分泌的调节等方面作一综述。

1自发性高血压鼠（SHR）

作为经典的高血压动物模型之一，SHR无疑是研究EO与高血压发病关系的重要模型之一，该方面的研究可归纳为3个方面：①SHR体内EO含量的改变：Leenen等^［4］的研究发现SHR大鼠组织及血浆中EO含量在正常饮食时明显高于对照组（WKY大鼠），长期给予高盐饮食SHR及WKY中枢及外周EO含量均明显增高，但SHR的增加幅度大大高于WKY大鼠。②SHR对EO敏感性的改变：有研究显示，相同剂量的哇巴因导致SHR血管平滑肌细胞内游离钙增加的程度较对照组（WKY鼠）高，提示SHR血管平滑肌可能对哇巴因所引起的收缩更加敏感^［5］。Ou等^［6］的研究发现，高盐饮食可使SHR组织内EO的特异性受体钠泵各亚单位的表达改变，对哇巴因的抑制更加敏感，从而可能在高血压的发病中起着重要作用。③哇巴因在SHR体内的分布：Nishibe等给SHR及WKY大鼠喂养相同剂量的哇巴因，观察其在体内的分布情况，结果发现SHR大鼠血浆、心脏、肾脏，尤其是肾上腺内哇巴因含量明显高于WKY大鼠，这可能与SHR大鼠的血压升高有关。

SHR及下面将要讨论的Milan高血压鼠等具有遗传性的高血压动物体内EO含量的增加，使人们推测血浆EO含量的增高可能具有遗传性，对人类的研究也发现有高血压家族史的人群血浆EO含量明显高于无高血压家族史者^［7］。

2Milan高血压鼠

Milan高血压鼠体内EO含量较Milan正常血压鼠要高。Holland等^［8］对3 wk及9 wk龄Milan高血压鼠（MHS）的研究发现，3 wk时模型组血压与对照组比较无明显差异，9 wk时血压则明显升高；而3 wk时血浆钠泵抑制物（目前证明即为EO）的含量却高于对照组（虽然低于9 wk组），提示内源性哇巴因的增加可能并不是继发于血压的升高，而是导致血压上升的因素之一。

为了研究食物中外源性哇巴因对EO的影响，Ferrandi等^［9］给予血压正常及血压升高的Milan鼠喂养含哇巴因的食物，结果发现，食物中的哇巴因对两组动物血压及组织内EO含量并没有影响。作者进一步的研究发现，鼠龄小于21 d的Milan高血压鼠组织内EO含量低于Milan血压正常鼠，而30 d～90 d时前者EO含量明显高于后者，这可能对Milan高血压鼠血压的升高和维持起着重要作用。

3“DOCA+盐”型高血压鼠

“DOCA+盐”型高血压鼠为容量负荷增加的高血压动物模型，许多证据表明，其体内EO含量的增加可能在其血压升高的过程中起着重要的作用。研究发现，单纯给予地高辛或DOCA均不能引起大鼠血压增高，而两者联合应用时则可使血压明显升高，推测在“DOCA+盐”或“DOCA+部分肾切除”所引起的高血压模型中，盐负荷或肾切除的作用可能是刺激EO分泌增加，从而继发性引起血压的升高^［10］。另一方面，Krep等^［11］的研究发现，地高辛抗体可使“DOCA+盐”型高血压鼠的血压降低约30 mmHg，降低幅度明显高于对照组，持续约2 h，间接说明了EO在该模型血压升高中的作用。

钠水潴留及血容量扩张刺激EO分泌增加，而EO含量的增加一方面在维持水盐平衡方面可能起着重要作用，另一方面可引起血压的上升。Yates^［12］的研究显示，血容量增加或注射外源性哇巴因均可使山羊的尿钠增加，同时使其血容量扩张及给予外源性哇巴因可出现协同性利钠作用，而并不是两者利钠作用的简单相加，提示EO在维持体内钠水平衡方面可能起着重要作用。

4“部分肾切除+盐”型

“部分肾切除+盐”为钠水潴留及容量负荷增加所引起的另一重要的高血压模型，而钠水潴留及血容量扩张为刺激EO分泌的重要因素。Yamada等^［13］的研究发现，部分肾切除的大鼠血浆EO水平较对照组约高7倍，而且给予高盐饮食期EO高于正常饮食组，对于肾切除大鼠无论是高盐饮食或者正常饮食，其血浆EO水平均与收缩压呈显著正相关，提示EO可能在该动物模型的钠水平衡及血压调节机制中起着重要作用。

Yamada等^［14］从另一角度研究了EO在该模型血压升高过程中的作用。他们将哇巴因与牛血清白蛋白相连，制备抗原，免疫Wistar大鼠，使其自身产生哇巴因抗体，以降低EO含量，然后应用这些大鼠制备“肾切除+盐负荷”型高血压模型，结果显示，自身免疫后的高血压大鼠模型血压明显低于对照组，提示EO在该种高血压模型的血压升高机制中可能起着重要作用。

该动物模型与临床上多种肾脏疾病的病理生理状态相似。临床研究发现，肾衰患者血浆EO含量增高，且EO水平与患者平均动脉压呈显著正相关。该类患者血浆EO水平增高可能是由于血容量扩张刺激EO分泌，或是由于EO的肾脏排泄障碍所致^{［15，22］}。

5肾血管（一肾一夹）型高血压模型

RAS系统与EO分泌的关系为近年来有关EO分泌调节研究的热点之一。研究发现向大鼠脑室内注射血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)可引起血浆EO及血压的升高。Kahonen^［16］的研究显示，ACEI可使SHR大鼠体内EO含量降低，间接说明了EO分泌的调节可能受RAS系统的影响。进一步的研究发现，AngⅡ可能是通过其2型受体来刺激EO分泌的^［17］。故可推测出肾血管性高血压模型中EO含量可能增加，而且在该模型的血压升高过程中起到一定作用。实验证明^［18］给予肾血管（一肾一夹）型高血压模型注射地高辛抗体后其血压下降，提示EO可能参与了该模型高血压的形成。Spieker等^［19］的临床研究也发现肾血管性高血压患者血浆EO含量增高。

6ACTH诱发的高血压鼠

Yamada^［20］的研究发现，给予大鼠肌肉注射ACTH后可使大鼠血压及血浆、尿中EO含量明显增加，且血浆及尿中EO含量与大鼠血压水平呈显著正相关。而该模型中EO升高可能是由于ACTH直接刺激EO的主要来源——肾上腺素分泌所致。而且静脉注射地高辛抗体可使ACTH诱发的高血压大鼠血压下降，间接证明了EO在该种高血压模型中的重要作用^［21］。

对人的研究得出了与动物实验相似的结果。Cayosa等对正常人注射ACTH24 h后，发现血浆EO含量增加2倍多，48 h后增加4倍多。Vinge等^［22］对正常人的研究也发现，口服地塞米松后，血浆和尿中EO、皮质醇及血浆TSH、PRL含量降低，而静脉注射tetracosactide（一种ACTH的类似物）后血浆EO及皮质醇含量升高，该研究结果提示，EO可能是由肾上腺所分泌，而且ACTH可刺激其分泌。

和其它多种肾上腺皮质激素一样，EO的分泌可能也存在着下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节。在Komiyama等^［23］的研究中，向大鼠脑室内注射6-羟多巴胺，24 h后血浆及垂体、下丘脑内EO含量明显降低，而肾上腺内含量无明显改变，提示EO的分泌可能存在着下丘脑-垂体轴的调节，而且其中多巴胺能神经元可能起着关键性作用。

7盐敏感性高血压大鼠

研究发现，正常饮食时Dahl盐敏感鼠（DS）下丘脑内EO含量与盐不敏感鼠（DR）无差别，而高盐饮食时其含量则明显高于DR，且下丘脑内EO含量的增加可能是通过刺激交感神经兴奋性增加而参与了高血压的形成^［24］。Huang等^［25］的研究证明，高盐饮食引起DS大鼠血压、体内EO含量及交感神经活性同时增高，而给予正常饮食的DS大鼠脑室内注入哇巴因可产生与高盐饮食相似的结果，脑室内注入地高辛抗体后，可阻断DS大鼠高盐饮食或脑室内注入哇巴因所引起的交感神经活性增高及血压升高的现象，而DR和WKY大鼠则无此现象。另一方面，Huang等^［26］的研究还发现，高盐饮食期DS大鼠血压升高，同时压力反射系统的敏感性降低，给予哇巴因抗体则使其血压下降，且压力反射系统的敏感性增高，提示EO可能参与了高盐饮食期DS大鼠高血压的形成，其机制可能与EO影响了压力反射系统的敏感性有关。

关于盐、EO与高血压发病的关系近年来进行了大量的研究。许多证据表明，高盐饮食可刺激EO分泌增加，是维持机体水盐平衡的重要因素^［3］。研究显示，高盐饮食时SHR大鼠交感神经活性及血压较对照组明显升高，向脑室内注入哇巴因抗体或Ang iI 1型受体拮抗剂或两者联合应用，均可阻断这些效应，提示高盐导致SHR大鼠交感神经活性增加及血压升高的过程中，EO与Ang iI均起着重要作用^［27］。

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