国外医学老年医学分册2000年1月第21卷第1期

白求恩医科大学中日联谊医院心内科（130031）陈宇王志武（综述）

白 求 恩 医 科 大学（130021）范洪学（审校）

摘要血管紧张素转换酶抑制剂是最早被应用于高血压的治疗药物。现逐渐发现其对心、脑、肾的保护作用和降血糖以及提高生活质量等优点，且通过认识到其对动脉硬化相关因素（特别是血小板活性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子抑制VSMC移行及增生的作用），使之有望成为抗动脉硬化、抑制PTCA后再狭窄较有前途的药物。

关键词：动脉硬化/药物物疗法血管紧张素转换酶抑制剂/治疗应用肾心脏脑

既往研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在治疗高血压和心力衰竭方面得到满意的疗效，并且对心肌保护、逆转左室肥厚、改善糖代谢、提高生活质量及降低心力衰竭病死率方面亦有良好作用，目前有关的最新研究是否可以防治动脉硬化（AS）。所以ACEI是前景较好而且发展较快的一种药物。本文就ACEI在某些疾病中的应用进行综述。

1肾素-血管紧张素系统（RAS）

传统的RAS概念是一个循环内分泌系统，其成分由各器官分泌，在维持心血管功能稳态，特别对动脉血压的调节方面有重要意义。近年来大量研究说明，肾素和血管紧张素（Ang）可以在许多局部组织合成，如血管、心脏、肾、脑、肺、肾上腺、子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾上腺等局部Ang的浓度可能超过血浆内的浓度，它通过旁分泌或自分泌作用，调节器官的生理功能^[1～2]。

1.1血管肾素－血管紧张素系统

现已证实在动脉和静脉的血管平滑肌细胞和内皮细胞内存在肾素样活性血管紧张素、Ang受体和转换酶（ACE）。在血管壁中发现有紧张素和Ang和mRNA；培养的血管内皮和平滑肌细胞合成肾素mRNA和Ang；据Oliver等文献报道，在离体大鼠后肢动脉灌注十四肽肾素底物能引起血管收缩，并可被ACEI、肾素抑制肽或Ang拮抗剂所阻制，表明血管壁内确实存在RNA成分，虽然用生化检验不能区分它们是从血浆摄取由局部合成，但分子生物学研究证实局部有相关基因表达，提示RAS成分由局部合成。

内源性RAS在血管壁细胞和内皮细胞的自分泌和旁分泌中可能具有重要作用，研究表明，ATⅡ对血小板生长因子A（PDGF-A）、转化生长因子β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的mRNA表达有增强作用^[3]，这在平滑肌细胞（SMC）增殖、肥大中起重要作用。另外血管内皮Ang通过激活SMC受体和促去甲肾上腺素神经末梢释放儿茶酚胺增加交感神经张力而产生血管收缩。并可刺激内皮前列环素和内皮释放松弛因子的合成和释放，引起平滑肌松弛和血管扩张^[4]。

1.2心脏肾素-血管紧张素系统

Dzau^[5]报道，肾素酶的活性能在整个心脏匀浆中检出，且这种活性能被肾素中和并局限于心肌细胞，用原位杂交组化技术证实了肾素和血管紧张素原mRNA在心房和心室肌中表达。1989年Backer发现，心肌内有2种AngⅡ受体，分别介导AngⅡ的正性变力作用和心肌肥大作用。

内源性心脏RAS在调节心脏功能中具有以下作用：收缩冠状血管，增强心肌收缩力，促使心肌肥厚，刺激心肌增生以及心肌缺血和再灌注损害时对心肌代谢的有害作用。

1.3肾脏肾素-血管紧张素系统

1982年Naruse报道，AngⅠ和AngⅡ受体在肾小球和皮质小管部。Tavger用过氧化酶和抗过氧化酶技术显示肾素在入出球动脉、小叶间动脉及近球小管和皮质集合管。1991年Schunkert报道肾素、血管紧张素原、ACE的mRNA在肾内均有表达。

肾内RNA系统作用如下：肾血流量和肾小球滤过率下降，至远曲小管钠转运增加，导致水、电解质排泄减少；作用于肾小球膜细胞，使肾小球膜收缩，致超滤系数和肾小球滤过率下降。

1.4肾上腺肾素-血管紧张素系统

已发现自发性高血压大鼠的肾上腺肾素水平高。且肾上腺内有血管肾张素原mRNA表达。肾上腺Ag可能参与调节醛固酮的生成。

其作用如下：刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，导致钠重吸收和钾排泄增加，同时伴氯和水重吸收；另外尚能刺激其释放儿茶酚胺，引起肾血管收缩。

2分类和药代动力学

各型ACEI不断问世，报道有20种之多，ACEI依前体的有无、SH基的有否、亚铅配基的分子构造不同或代谢途径不同分类。

非前体药卡托普利是具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥ACEI抑制作用，以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用。前体药达峰时间一般在1h左右，双酸代谢物约2～4h，但不同的药物间变动很大，大多数药物通过肾，有些亦可通过胆道代谢。

3ACEI药理学作用

正常生理情况下，肝脏合成和分泌的血管紧张素原在肾素的作用下生成10肽的血管紧张素Ⅰ，后在肺循环中以转换酶的作用降解为8肽的血管紧张素Ⅱ而发挥作用。其中ACE是一种含锌金属蛋白，广泛存在于哺乳动物组织中，它使10肽的AngⅠC端的2肽裂解而形成8肽的有生物活性的AngⅡ。

ACEI本身也是一种含锌金属蛋白，它正是通过抑制循环和组织局部的ACE而发挥许多重要作用。ACEI主要药理作用^[6]：

①ACEI抑制血浆和局部组织的RAS活性，减少血管紧张素Ⅱ生成。

②抑制激肽酶Ⅱ，减慢缓激肽降解，强化了缓激肽的作用；并通过激活前列腺素（PG）系统；PG的活性增强很可能是ACEI降压扩血管的中间机制，这也是ACEI在低肾素状态下发挥ACE抑制作用的基理。

③ACEI使血管壁及血浆中AngⅡ水平降低，大小阻力血管及容量血管的阻力及收缩性下降，后负荷降低。使心排出量增加。

④在肾脏使肾血流量增加，肾血管阻力下降但不影响肾小球滤过率。

⑤ACEI对中枢、外周神经系统的抑制作用，ACEI有降低外周及中枢AngⅡ活性及交感活性的作用。增强副交感神经兴奋性。

⑥对代谢的影响：ACEI有降低血糖、增加糖耐量的作用，增加机体对胰岛素的敏感性，降低血胰岛素水平，改善组织能量代谢，促进葡萄糖利用和降低胰岛素抵抗作用。

⑦可增加高密度脂蛋白，降低血清胆固醇和甘油三酯水平，减少脂质向血管内膜转移。

⑧能抑制使平不骨肌细胞增殖的生长因子血小板源性生长因子（PDGF）、bFGF、TGF-β。

ACEI的药理作用迄今尚未完全阐明，且不同制剂的药理作用机理也不尽相同，但从其主要作用来看其在心血管、脑血管、肾脏等多个脏器上是有保护作用。且在AS的预防和治疗上可能有重要意义。

4ACEI的脏器保护作用

高血压、AS、心脏血管方面疾病以及糖尿病为中老年人常见疾病，且常常并发。在降压药物的应用上不仅要重视降压效果，还要注意对其它常见疾病的影响。近年来新降压药物不断问世，加之对其机理不断阐明，在选用降压药的看法上已有新的变化。ACEI已广泛应用于高血压病的治疗，但许多研究说明ACEI对AS有预防以及对心、脑、肾有保护作用。目前在降压药物中，ACEI的研究和应用迅速发展，一方面其临床疗效已得到充分肯定，另一方面其治疗适应证不断拓宽，不仅对高血压治疗，而且在心、脑、肾保护作用上已显示其优越性，且对AS作用的研究也越引人注目。

4.1脑血管保护作用

脑循环障碍包括呈现局部脑症状的脑梗塞、脑出血；呈现循环障碍的脑动脉硬化、高血压脑病及呈现非特异性脑症状的心衰、房颤等。各种降压药物对脑循环的影响是各种各样，噻嗪类利尿药使血液浓缩，脑血压降低；β受体阻滞剂早期应用时，可减缓脑血流和降低脑代谢，但长期应用，脑血流和降压前无明显变化；而ACEI是伴有脑卒中高血压患者广泛应用的安全降压药^[8]。同时ACEI中任何一种药都没有影响脑血管和脑组织代谢的直接作用，在降压同时不改变脑血流。且无论有无脑卒中，ACEI均能降低脑血管阻抗（血压/脑血流），故在合并脑卒中的老年高血压（均伴脑循环障碍）的治疗上ACEI是较理想的药物。

ACEI对中枢神经系统智能方面有良好作用，ACEI对中枢神经系统的作用已被引起注意^[9]，卡托普利、SO²⁹⁸⁵²均能改善大白鼠智能障碍，或者改善胆碱的活性以及因东莨菪碱而致的记忆障碍，其机制尚不十分清楚。但已明确在人和大白鼠的中枢神经由于血管紧张素Ⅱ受体的刺激引起大脑的生化及行动的变化，是由于血管紧张素Ⅱ抑制乙酰胆碱的分泌，而ACEI解除其机制，引起胆碱能神经的亢进，从而改善脑功能。

4.2对肾脏保护

众所周知，高血压一直被认为在肾脏损害的发生及发展方面起重要作用。特别是Brenner提出高滤过学说以来，肾小球内压与肾脏损害的关系引起人们的关注，ACEI和AngⅡ产生的抑制可<