《中华医学论坛报》2000年3月16日第26卷第10期 总第704期

同济医科大学协和医院 戴闺柱

关键词：心力衰竭治疗心肌重塑的治疗

传统的心力衰竭治疗，一直是从增加心肌收缩力和减轻心脏负荷着手，然而，许多应用正性肌力药和血管扩张剂的临床试验结果都令人失望。这些药物初期均能改善临床症状，但长期应用后，某些药物还使心律失常—猝死增加。而越来越多的证据表明，针对心衰发生、发展的机制——心肌重塑的治疗，例如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和β受体阻滞剂，虽然在治疗早期血液动力学的改善不明显，甚或恶化，但长期治疗却能降低病死率，延缓或防止心肌重塑的发展。这种作用不能以其药理作用解释，很可能是由于改善了心肌的生物学效应。

心衰的生物学治疗就是抑制与心肌重塑有关的刺激——介导因素，从而改善心肌的生物学功能。这些介导因素包括去甲肾上腺素(NE)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、机械刺激、内皮素(ET)等。近来更有较多的新的证据表明，炎性细胞因子和氧化应激(oxidative stress)在心肌重塑中起重要作用。现分述于下。

肾素－血管紧张素系统(RAS)

RAS以组织内分泌(自分泌和旁分泌)和循环内分泌的方式影响心肌重塑，尤其是前者。临床上39个应用ACEI治疗心衰的试验，死亡危险下降24％。亚组分析进一步表明，ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展。目前ACEI已被列为治疗心衰的根本疗法，凡无禁忌证者均需应用，包括无症状心衰患者。

β肾上腺素能系统

心肌细胞培养、在体动物模型均表明，β肾上腺素能系统可引起心肌细胞凋亡、肥大、促发胚胎基因再表达、激发成纤维细胞生长和蛋白质合成等而促进心肌重塑，长期作用还可发展成心肌病，而β受体阻滞剂可防止、减缓或逆转上述作用。

心衰患者血NE水平与病死率成正比，是独立的预后因子。目前已有20个以上随机对照试验，均因治疗组病死率明显降低而提前结束。值得注意的是，上述试验对猝死的危险性降低特别显著，在41％～44％之间。目前β受体阻滞剂已确立了在心衰治疗中的地位。1999年美国公布的ACTION－HF建议，所有NYHAⅡ～Ⅲ级、病情稳定者均需应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证，而且应尽早应用，不要等到其它疗法无效时才用。

必须强调的是，β受体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗。在β受体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(＞1个月时)则改善心功能，LVEF明显增加。这种急性药理作用与长期疗效截然不同的作用，被认为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性的生物学效应。临床试验亦表明，长期应用β受体阻滞剂能降低心室肌重量、容量、改善心室形状。这是典型的“生物学效应”范例。

氧化应激

心衰患者循环血中MDA增加，并与病情严重程度成正比，与LVEF及运动耐量成反比。实验研究表明，培养心肌细胞暴露于氧自由基时可引起心肌细胞凋亡、肥大、胚胎基因再表达、成纤维细胞增生。因而，氧化应激在心肌重塑中起重要作用。β受体阻滞剂达利全(卡维地洛)的抗氧化作用较Vit.E强10倍。低于人体治疗血浓度就有抗氧化作用。达利全能浓集于细胞膜，进入细胞膜的深部，因而，有强大的抗氧化作用。达利全可增加心绞痛患者的LVEF、恢复室壁运动，可能与改善冬眠心肌的缺血有关。有关达利全对冬眠心肌作用的CHRISTMAS试验正进行中。

美多洛尔虽无抗氧化作用，也能降低心衰患者氧化应激，可能是通过间接作用。

其它介导因素

醛固酮受体拮抗剂螺内酯已成功地应用于NYHAⅣ级心衰患者，死亡危险降低31％。重组人体TNFR·FC可使TNFα灭活，初步应用于心衰患者，效果良好。非选择性内皮素受体拮抗剂Bosentan已用于临床，但因对肝、血细胞的毒性而提前终止。

值此世纪之交，我们正处于心衰治疗的转折点。“生物学治疗”已有了鼓舞人心的结果，至少已证明可以部分逆转心肌重塑。我们可以期望，各种新的“生物学治疗的多联疗法”将是未来治疗的方向。