中国危重病急救医学CHINESE CRITICAL CARE MEDICINE

1999年第11卷第7期Vol.11No.7 1999

沈伟综述

关键词：缺血预适应 心肌缺血 再灌注损伤

中图分类号：R541.9文献标识码：A

文章编号：1003-0603(1999)07-0445-02

缺血预适应是目前在动物实验模型中观察到的对心肌缺血再灌注损伤最有效的保护方 法，是机体一种基本的病理生理过程。早在1986年Murry首次发现实验犬心肌在经历了短暂性缺血后产生对随后持续、严重缺血的保护作用(限制心肌梗死范围、增加心肌收缩力及防止再灌注性心律失常等)，并称此现象为“缺血预适应”^〔1〕。本文就心肌缺血预适应现象及其内源性调控机制和心肌缺血损伤的防治作一综述。

1心肌缺血预适应现象的研究

1.1动物心肌缺血预适应：缺血预适应主要应用于离体鼠心的实验模型中减少再灌注和缺血诱发的心律失常。在对犬和猪等较大哺乳动物的研究中，缺血预适应在随后持续缺血损害中减慢ATP降解速度，减少心肌顿抑，改善缺血后左心室功能。多数实验集中在缺血预适应对梗死(不可逆性损伤)的影响^〔2〕。

1.2人类心肌缺血预适应：Kloner等报道了溶栓试验(TIMI)IV试验中350例患者的分析结果，梗死前48小时发生心绞痛患者根据肌酸激酶(CK)释放总量确定的梗死面积以及严重心力衰竭或休克的发生率均显著低于先前无心绞痛组(1%比6%)，院内病死率也较低(3%比6%)^〔2〕。重要的是溶栓治疗开始后90分钟做的冠状动脉(冠脉)造 影评估梗死相关 动脉的侧支血供，2组间未见差异。Andreotti等^〔3〕亦报道在急性心肌梗死的溶栓治疗中，有梗死前心绞痛的患者同无梗死前心绞痛的患者相比，再灌注建立的时间早且梗死范围小。这两项研究均提示梗死前24～48小时发生的心绞痛对限制梗死面积有益，从而为人类急性心肌梗死前后会发生缺血预适应提供了证据。

1.3心肌缺血预适应的特点^〔4〕：①初次缺血刺激时间大都在2.5～10分钟，低于2分钟的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用。②反复短暂的缺血所产生的心肌保护作用仅可持续60～90分钟。超过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性。③缺血预适应与侧支血供的作用无关。

2心肌缺血预适应发病机制的研究^〔1〕：

2.1热应激蛋白：许多研究发现生物体受热刺激后具有预防或减轻缺血损伤的作用，推测可能与组织细胞产生热应激蛋白(HSP)有关。Marb er等^〔5〕报道兔预先经短暂缺血(5分钟)及再灌注(10分钟)或热处理(42℃ 5分 钟)24小时后心肌HSP72均明显增加，并限制随后严重缺血(30分钟)及再灌注(120分钟)所引起心肌梗死的范围。随着基因工程技术的发展，近年应用转基因技术制备了转HSP70基因的动物模型(鼠)，为研究HSP开辟了新的途径。心肌HSP具有内在保护作用(作为细胞分子“伴侣”参与蛋白质的修饰和还原)^〔6，7〕。

2.2心肌细胞受体与蛋白激酶C(PKC)^〔1〕：心肌细胞存在许多受 体，与其配体结合，引起的生物效应是通过耦联蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白——G蛋白)活化膜磷脂酶C，催化质膜上磷酸肌醇酯水解，产生第二信使——二酰基甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP₃)。DAG是PKC的生理激动剂，能增加该酶对Ca^2＋和磷脂的亲和性，刺激底物蛋白磷酸化而引起特定的生理效应。

2.2.1腺苷A₁受体：心肌缺血时腺苷产生和肾上腺素释放均增加。腺苷A₁受体通常与百日咳毒素敏感G蛋白相耦联，腺苷刺激A₁受体，激活G蛋白，促使心肌细胞ATP敏感钾通道开放，缩短心肌动作电位时程，减少Ca2＋内流^〔8〕。在犬冠脉内注射腺苷(2 mg/kg)30分钟明显改善缺血后心肌功能，降低缺血损伤程度^〔9〕；另在猪心房内注射腺苷(200μg^．kg^{－ 1．}min^－1)15分钟后可加速ATP恢复与储存，减轻心肌损伤，缩短心肌顿抑时限 〔1 0〕。Tsuchida等^〔11〕报道腺苷A₁受体激动剂(RPIA)限制兔心肌缺血梗死范围，而其拮抗剂——苯茶碱则阻抑缺血预适应作用。

2.2.2α₁肾上腺素能受体：研究发现心肌缺血增加肾上腺素释放，刺 激α₁受体，通过G蛋白激活PKC，促进心肌功能恢复，产生预适应^〔12〕。经利血平预处理耗竭突触前神经末梢肾上腺素后，兔心肌缺血预适应的保护作用减弱^〔13〕；阻滞α受体也减弱此保护作用^〔14〕；当用多粘菌素B直接抑制PKC的活性时可完全消除此作用，提示预适应依赖于膜PKC的激活^〔14〕。

2.2.3血管紧张素Ⅱ(AGⅡ)受体：心肌细胞AGⅡ受体 中的A T₁亚型通过G蛋白耦联PKC信号传递系统。AGⅡ预处理兔心肌，激活PKC，可限制心肌缺血梗死范围^〔15〕。

2.2.4毒蕈碱M₂受体：心肌毒蕈碱M₂受体也与G蛋白相耦联，引起心肌磷酸肌醇酯代谢，产生DAG和IP₃。用M₂受体激动剂——Carbachol预处理兔心，可改善心肌缺血再灌注后血流动力学参数与ATP代谢，且此作用为阿托品减弱，提示M₂受体参与缺血预适应心肌保护作用^{〔16，17〕}。

3药物预适应对心肌缺血损伤的防治

3.1腺苷预适应：腺苷有明显的心肌保护作用^〔18〕，不论是在动物还是在人类心脏，不论在缺血前应用还是在再灌注期应用，均有明确保护效应。但腺苷预适应也存在一些问题。首先，在保护作用强度上尚不及缺血预适应^〔19〕；其次，在保护作用持续时间上亦不如缺血预适应^〔20〕。

3.2钾通道开放剂预适应：研究报道钾通道开放是缺血预适应机制的重要方面。钾通道开放剂预适应能保护缺血心肌，但在缺血状态下钾通道自然开放，因而在缺血预适应时钾通道开放剂的保护作用有限。

3.3PKC激活剂预适应：研究表明，缺血预适应至少以激肽——一氧化氮途径与神经递质激活途径(乙酰胆碱及肾上腺素)激活PKC通路，从而使PKC通路学说在缺血预适应机制中的地位越来越重要，但PKC激活剂预适应方面的研究才刚开始。

3.4AGⅡ预适应：Liu等^〔15〕在离体兔心模型上使用100 mmo l AGⅡ灌注5分钟，然后无药灌注10分钟，结果明显减少了随后30分钟缺血2小时再灌注造成的心肌梗死区面积。同时还发现，在使用AG受体拮抗剂和PKC通路抑制剂后，这种保护作用不复存在。

3.5乙酰胆碱预适应：Yao等^〔21〕使用乙酰胆碱在犬心实验中模拟缺血预适应，经左前降支注射乙酰胆碱代替缺血过程，产生了与缺血预适应相似的保护作用。当同时注射钾通道阻断剂优降糖后心肌保护作用逆转，故认为乙酰胆碱诱导的保护效应与钾通道的开放有关。

3.6其他药物预适应：拟肾上腺素类药物预适应、降钙素基因相关肽( cGRP)预适应以及激肽、前列腺素、细胞内外水、钠交换抑制药物预适应的研究开始受到重视。

作者简介：沈伟，男，28岁，医师。

作者单位：上海医科大学附属金山医院内科，上海200540

参考文献：

〔1〕魏向荣，张运慧．心肌缺血预适应的研究进展．国外医学心血管疾病分册，1996，23(4)：205-207.

〔2〕宗普，陈灏珠．人类心肌预适应的最新研究进展.国外医学心血管疾病分册，1996，23(5)：284-287.

〔3〕Andreotti F,Pasceri V,Hackett D R,et al.Preinfarction angina as a predictor of more rapid coronary thrombolysis in patients with acute myoca rdial infarction.N Engl J Med,1996，334(1):712.

〔4〕顾复生，诸永康．对《内科疾病诊疗思维方法指南》的评价．中华心血管病杂志，1997，25(1)：70-71.

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