国外医学心血管疾病分册1999年1月第26卷第1期

上海第二医科大学附属仁济医院心内科（200001）

李艳综述陈曙霞审校

摘要本文着重阐述了细胞因子在病毒性心肌炎发生、发展中的作用。

关键词：细胞学 心肌疾病 柯萨奇病毒B组

近来，许多研究集中于影响心肌炎发病机理的因素。由于在正常和病态免疫反应中，细胞因子越来越被认为是重要介质，且柯萨奇(cox)B3病毒在体外能够激活单核细胞，导致一些细胞因子的大量释放，所以有人提出：coxB3病毒诱导的心肌炎可能在感染过程中依赖特异的细胞因子的释放^[1]。Matsumori等^[2]也认为，细胞因子在心肌炎和心肌病的心肌损伤中可能起作用。

1细胞因子的分类

根据其分子结构可分为三大家族。(1)生长因子家族：包括肿瘤坏死因子（TNF）和表皮生长因子，主要协调对损伤的反应。(2)白介素（IL）家族：其受体均有免疫球蛋白功能区。(3)干扰素（IFN）家族：所有已知细胞防御外来基因侵入时均可产生。几乎所有的组织均有细胞因子受体（包括心脏），许多组织在受刺激时还能产生各自的细胞因子。

2细胞因子在病毒性心肌炎中的作用

2.1生长因子家族

与心肌炎相关的主要是TNF-α。TNF-α通过激活淋巴细胞、NK细胞或通过产生其他细胞因子来提高抗病毒免疫反应，也可抑制病毒复制和特异性杀伤病毒感染细胞。但在病毒感染时，TNF-α并不总是起保护作用。在脑心肌炎病毒（EMCV），小鼠心肌炎模型中却显示相反作用。Yamda等^[3]用EMCV感染DBA/2小鼠产生心肌炎，证实病毒感染后第3天TNF-α水平显著增高，第5天达到高峰，第7～14天逐渐降低。实验证明，注射重组人TNF-α能增加心肌内的病毒含量，产生心肌坏死和细胞浸润，加重心肌炎，使机体对EMCV更敏感，从而导致更高死亡率和更多的病毒增殖。在急性期预先用抗TNF-α抗体则可减轻心肌损伤，而感染后给予则无保护作用。Lane等^[4]研究发现，用coxB3感染抗心肌炎小鼠可产生轻度心肌炎，给予TNF-α后小鼠死亡率和心肌病变显著增加。Smith等^[5]用肌浆球蛋白诱导产生自身免疫性心肌炎，也发现如果预先用抗TNF-α抗体，可显著改善预后，诱导后再用则对疾病过程无影响。因此，IL-1和TNF-α在急性病毒性和自身免疫性心肌炎的发病机理中可能要极为重要。用脂多糖（LPS）、TNF或IL-1处理能刺激炎症浸润区细胞因子的产生而诱发疾病，这些细胞因子可能有利于病毒介导的细胞损伤之后一些陷蔽的自身抗原的出现^[6]。TNF-α对心肌功能的负性肌力影响不容忽视，IL-1和TNF能够抑制心脏对β-肾上腺素能刺激的收缩反应，是通过心肌一氧化氮合成起作用的^[7]。组织中TNF-α的持续存在，也可能导致异常的基因调控，减低心室功能和通过坏死或凋亡引起心肌细胞死亡。

2.2白介素家族

白介素在心肌炎中也起着重要作用。(1)IL-1：用coxB3感染抗心肌炎小鼠，同时给予IL-1，小鼠可产生心肌炎症，预后较差^[4]。但如果在病毒感染同时给予IL-1受体拮抗剂，小鼠心肌损伤显著减轻，循环的抗体水平也降低。(2)IL-2：有实验证明，在急性病毒血症期，IL-2通过提高NK细胞活性限制coxB3病毒性心肌炎的发生，使心脏病变减轻，但在亚急性非病毒血症期，IL-2增加浸润心脏的T细胞数目而加速疾病的进程和严重程度。所以，IL-2对急性coxB3病毒性心肌炎有不同作用^[7]。(3)IL-6：IL-6可激活心肌细胞表面CD54表达，促进活化的淋巴细胞的粘附和氧自由基介导的损伤^[8]。Kanda等^[9]报道IL-6可提高存活率，降低心肌病毒滴度，减轻心肌坏死和淋巴细胞浸润。IL-6对小鼠的抗病毒作用可能与激发免疫反应和提高免疫细胞功能有关，而不是直接干扰病毒复制。因此，IL-6的治疗效果可能与其抑制IL-1和TNF-α产生的能力有关。

2.3干扰素家族

(1)IFNα/IFNβ：具有抗病毒作用，可抑制细胞增生，通过提高细胞介导的免疫反应来调节MHC类分子表达。Lutton等^[10]首先证明，干扰素在心肌炎中起重要作用以及干扰素治疗的双重本质。在感染后1天内给予IFN-β治疗，可显著改善疾病。但是，在疾病后期（病毒感染后3～7天），用干扰素抗体治疗比干扰素更有益处。(2)IFN-γ：Seko等^[11]报道，给予IFN-γ后心肌细胞上ICAM-1表达明显增多，和IFN-α有协同作用，但不能诱导VCAM-1的表达。Spring^[12]也认为，LPS处理后MHCⅡ类分子和ICAM-1的诱导极可能由 tNF-γ和TNF介导。给H310A1感染的动物注射IFN-γ能大大扩大心脏病变，加重心肌炎，但降低了心脏病毒滴度。这种结果进一步强调了心肌炎严重程度并不总是与心肌内病毒含量的高低有必然联系^[1]。有资料提示，IFN-γ对心肌炎的发生似乎并不重要，因为遗传性缺乏 iFN-γ的小鼠仍可发生严重心肌炎，用IFN-γ抗体治疗也并无好处^[5]。Smith等^[5]在研究自身免疫性心肌炎时，发现早期降低IFN-γ大大加重了心肌病变。这说明干扰素即使在无病毒抗原时，也起着重要的免疫调节作用。

2.4其他

m-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）对急性coxB3病毒性心肌炎具有降低心肌病毒滴度和减少心肌病变的能力，G-CSF（粒细胞集落刺激因子）则不能，这种能力与升高的IFN-α水平有关^[13]。Lee等^[14]也证明，M-CSF抑制病毒复制的作用，是由于诱导了内源性干扰素所致。

3结语

一般认为，IFN家族起保护作用，尤其在心肌炎急性期。IL家族和TNF家族在心肌炎慢性期可刺激炎症反应，因而是有害的。细胞因子在炎症修复过程中有重要作用，很可能会成为改变心肌炎和扩张型心肌病自然病程的治疗手段。但疾病发展的不同时期，细胞因子所起的作用不同。在病毒性心肌炎早期，细胞因子在保护机体方面可能起重要作用；在慢性期，当免疫激活成为组织损伤部分时，采用激活的细胞因子抑制剂或本身有抑制作用的细胞因子治疗可能非常有效。

参考文献

1 Huber SA et al. J Virol, 1994;68(1)195～206

2 Matsumori A et al. Br Heart J, 1994;72:561～566

3 Yamada T et al. Circulation, 1994;89:846～851

4 Lane JR et al. J Exp Med, 1992;175:1123～1129

5 Smith SC et al. Cire Res, 1992;70:856～863

6 Pummer CL et al. Lab Invest, 1996;74:845～852

7 Kishimoto C et al. Circulation, 1994;89:2836～2842

8 Youker K et al. J Clin Invest, 1992;89:602～609

9 Kanda T et al. Cire Res, 1996;78:848～856

10 Iutton CW et al. J Interferon Res, 1985;5:137～146

11 Seko Y et al. J Clin Invest, 1993;92:1327～1336

12 Springer TA. Cell, 1994;76:301～314

13 Hiraokda Y et al. Am Heart J, 1995;130:1259～1264

14 Lee MT et al. J Immunol, 1987;138:3019～3022

(收稿：1997-04-06修回：1998-04-23)

录入：刘小琴

校对：姬颖