国外医学心血管疾病分册1999年3月第26卷第2期

北京红十字朝阳医院心脏中心（100020）

吴永全袁良综述 胡大一审校

摘要 生长因子在PTCA术后再狭窄形成中起重要作用，本文就各种生长因子在再狭窄形成中的作用进行了探讨。

关键词：生长因子 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉 再狭窄

生长因子是一类调节细胞增殖的多肽物质，参与血管成形术后再狭窄的各个环节。血管内皮细胞、巨噬细胞、血小板和平滑肌细胞能合成分泌多种生长因子^[1]，并通过旁分泌和自分泌作用于靶细胞。

1血小板衍生生长因子（PDGF）

pDGF不仅产生于血小板，亦可来源于平滑肌，内皮细胞和单核巨噬细胞。它是由A、B两个不同的多肽链通过二硫键相连而组成的二聚体。分子量为28～35kD^[2]。正常细胞中，PDGF表达水平较低，凝血酶、TGF-β和TNFα可以促进PDGF基因的转录、表达和分泌。PDGF有三种异构体：PDGF-AA、PDGF-AB和PDGF-BB，它们具有强大的促VSMC_s增殖和向内膜下迁移的作用。在血管损伤早期主要来自血小板α颗粒，增生VSMC_s释放的PDGF可能在内膜增生晚期更为重要。球囊损伤后，培养的内膜VSMC_s的PDGF样活性物质分泌增加，PDGF-B受体和PDGF-A键mRNA表达亦增加。Cercek^[3]发现，球囊损伤后PDGF-B键mRNA表达在头3天增加2倍，IGF-1mRNA表达增加9倍，第7天达高峰，2周恢复基础状态。将PDGF-A和PDGF-B两种不同的表达载体导入猪的髂动脉，发现PDGF-B可以促进内膜的增生和VSMC_s向内膜下迁移，而PDGF-A无此作用。应用PDGF-A或PDGF-B的抗体，发现只有PDGF-B抗体可以阻止和抑制内膜下增生，提示在内膜损伤和再狭窄的形成中，PDGF-BB可能是主要成分。PDGF与FGF在组织损伤后是通过第二类生长因——前进因子(progression)，使细胞获能，DNA合成增加。最重要的前进因子有EGF、IGF-1。PDGF与细胞结合数秒钟内即导致大量膜蛋白（包括PDGF-K）和胞浆蛋白磷酸化。这一磷酸化过程发生于酪氨酸与丝氨酸残基上，可能对细胞增殖起重要作用。PDGF是间质细胞有力的丝裂原，且具有明显的趋化性。大鼠颈内动脉球囊剥脱术后，静脉注射重组PDGF，对中膜VSMC_s增殖无影响，但术后2周新生内膜体积明显增加。反之，注射PDGF中和抗体对VSMC_s早期增殖无影响，但术后1周内膜体积有所减少，提示PDGF在VSMC_s迁移的调节过程中作用可能更大。

2成纤维细胞生长因子（FGF）FGF亦称肝素结合生长因子，其分子量为16-18kD，内皮细胞、平滑细胞和单核巨噬细胞都可合成和分泌FGF。FGF有酸性（aFGF）和碱性（bFGF）两种分子形成。内膜下层的bFGF可和硫酸肝素、蛋白聚糖相结合，存在于干细胞基质上。BFGF作为一种血管内生长因子，通过特殊受体与平滑肌及内皮细胞相结合，是它们共同的有丝分裂素^[4,5],在丙狭窄的发生过程中起重要作用。BFGF由于缺乏信号序列，故不象其他的生长因子一样可以分泌，只有在血管损伤、细胞膜破坏后才能分泌出来。血管损伤时纤溶酶激物（t-PA）与血小板、中性粒粘附在基质上，可激活肝素酶（heparanase）使bFGF释放。在内皮细胞核周围有高浓度的bFGF存在，它可以通过直接或自分泌的方式促进内皮细胞的增殖。通过静脉灌注bFGF中和抗体，可以减少球囊剥离后中层VSMC_s复制的第一次循环达到80%，但对最后的内膜增厚没有影响^[6]。同时，bFGF通过作用于内皮细胞，对再狭窄过程存在潜在的抑制作用。最近也有文献报道^[7]，给入外源的bFGF可以加速内皮剥脱后的丙生，从而有防治再狭窄的作用。FGF与bFGF有55%的同源性，分子量为18kD，主要由VSMC_s产生，也可以促进内皮的再生和DNA的合成。肝素可以引起aFGF构型的变化，增加aFGF与受体结合，从而增强aFGF的作用。有人提出，aFGF可作为血管损伤后促进内皮再生的治疗剂。

3 转化生长因子（TGF-β）

tGF-β由二硫健相连的两条多肽链组成，分子量为23-25kD，已鉴定出4种TGF-β类型。分别称为TGF-β₁、TGF-β₂、TGF-β₃和TGF-β₄。TGF-β前体分子为391个氨基酸组成的蛋白质，无生物活性，激活后与TGF-β受体结合发挥生物学功能。激活过程可能是其调控的关键步骤。TGF-β存在三种受体形式（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型受体）。大多数细胞同时表达三种受体。Ⅰ型受体可能是TGF-β作用的直接介导物。生物学功能：（1）TGF-β₁能诱导C-sis表达，同时抑制C-myc的表达。（2）拮抗EGF的某些生物学功能，调节PDGF和EGF的表达，降低其配体受体间的结合，具有转修饰功能。（3）细胞外基质作用。TGF-β是调节细胞外基质生成的最主要生长因子，刺激蛋白聚糖、胶原和纤维结合素的产生及基因表达，减少降解基质的蛋白酶合成，增加基质蛋白受体合成。TGF-β使硫酸软骨素这一内膜增生早期的细胞外基质的主要蛋白增加20倍，还可以抑制胰岛素样生长因子作用。TGF-β对细胞的作用具有双重性，在一定情况下可刺激或抑制VSMC_S增殖^[8,9]。体外试验证明， tGF-β促进VSMC s增殖，也刺激基质蛋白的合成，后者是人体再狭窄损伤的主要成分之一。

4 血管内皮生长因子（VEGF）

血管内皮生长因子亦是一种肝素结合生长因子，其分子晨在45kD左右，j是两条相同肽链通过二键构成的同源二聚体。人的VEGF基因全长约4kD，由8个外显子组成。VEGF主要由内皮细胞和单核巨噬细胞产生，在VSMC_S中亦有VEGFmRNA存在，VEGF与其他生长因子不同，它含有信号肽可以分泌出细胞。VEGF是一种特异的内皮细胞促分裂素，它可以促进内皮新生和血管生长^[10]。此外，VEGF还有促进纤溶酶活性，防止血栓形成，增加毛细血管通透性和舒张血管的作用。因此，VEGF在血管损伤修复和防止再狭窄中具有十分重要的意义。VEGT有FLT(fms-like receptor tyrosine kinase)和KDR(kinase insert domain containing receptor)两种受体可与VEGF特异结合，具有受体酪氨酸蛋白激酶的活性，目前只发现在内皮细胞有VEGF受体，说明VEGF特异作用于血管内皮细胞，具有强大的促内皮增殖、促血管生成作用。

5 胰岛素样生长因子-1（1GF-1）

iGF-1是一种单链多肽，分子量约为7.2kD^[11]。J最初认为，IGF-1仅由肝细胞分泌。现已证实，包括内皮细胞、VSMC_s、巨噬细胞在内的多种细胞均产生IGF-1。IGF-1既是一种内分泌激素，也是一种自分泌和旁分泌因子。有短期胰岛素代谢效应及长期调节血管和非血管细胞生长分化功能^[12]。如促进RNA、DNA和蛋白质合成，促进细胞分裂。IGF-1是包括VSMCs、内皮细胞在内的多种细胞的强有力的有丝分裂原^[13]。IGF-1作为一种前进因子允许获能因子（competence factor），如PDGF和bFGF刺激后发生有丝分裂反应^[13]。主动脉球囊损伤的糖尿病大鼠，应用IGF-1能刺激VSMCs增殖^[13]。培养的小牛主动脉、人脐静脉内皮细胞和大鼠主动脉VSMCs有IGF-1表达^[14]。IGF-1抗体能抑制PDGF对后者VSMCs增殖的刺激作用。表明IGF-1作为前进因子对其发挥作用是必须的。几组研究观察了IGF-1蛋白和mRNA在完整血管中的分布。除其他部位外，人胚冠状动脉血管壁有IGF-1mRNA表达。正在发育中的人和动脉血管VSMCs和内皮可检出IGF-1mRNA表达如IGF-1蛋白，但成年组血管蛋白缺如^[15.16]。正常大鼠主动脉中膜VSMCs中相对富含IGF-1mRNA，但内皮细胞中未能检出^[17]。IGF-1除促进VSMCs增殖外，还促进细胞外基质生成。

参考文献

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(收稿：1998-04-27 修回：1998-10-13)

2000-02-28录入：刘小琴

2000-03-01校对：惠冬莉