国外医学心血管疾病分册1999年1月第26卷第1期

中国协和医科大学阜外心血管病医院（100037）

钱杰综述高润霖审校

摘要本文总结了近年来一些新的抗血小板制剂的大规模临床试验结果。

关键词：血小板血小板聚集抑制剂冠状动脉疾病

血小板是正常凝血机制中的一个关键成分，但也是病理性血栓形成的重要原因。因此，抗血小板治疗是心、脑血管疾病治疗的一个非常重要的方面。很多年来，这种治疗主要伪造阿斯匹林。虽然其疗效已经被许多临床试验证实，但是仍有一些欠缺：不能防止血小板最初的粘附；有胃肠道刺激作用，并可以导致出血；抑制前列环素的合成；对其他的血小板激活通路如：二磷酸腺苷（ADP）或肾上腺素通路没有作用等。因此，临床上更需研制新的更有效、副作用更少的血小板抑制剂。

1作用于ADP受体的药物

1.1噻氯匹定（Ticlopidine）

已经作为抗血小板药物进行过广泛的研究，它可以和ADP受体结合，从而阻断血小板的激活反应，并作用于凝血酶、胶原和肾上腺素等。在试验模型上，减少血栓形成的程度强于阿斯匹林。临床试验表明：在冠状动脉搭桥术、冠状动脉支架植入术中，它可以减少病变血管的再阻塞；在中风患者中，能减少心、脑血管事件发生率；在不稳定型心绞痛患者治疗中，明显减少心肌梗塞（MI）的发生风险。然而，由于其可以导致中性粒细胞减少症，因此，只能用于阿斯匹林不耐受的患者。

1.2Clopidogrel

在化学结构上和噻氯匹定相似，也是通过ADP受体发挥作用，并导致出血时间延长。在CAPRIE^[1]的研究中，19185例中风、冠状动脉疾病和外周动脉疾病患者使用此药或阿斯匹林3年。治疗组死亡率是9.8％，而阿斯匹林组是10.7％（P＝0.043）；两组的副作用几乎没有差异，治疗组患者没有发现中性粒细胞减少症。由于此药费用较高，因此，也只适用于对阿斯匹林不耐受的患者。

2作用于纤维蛋白原受体的药物

血小板激活后一个最重要的反应是激活纤维蛋白原受体，这种受体的激活是血小板聚集的最后通路^[2,3]。此受体有一个特异的识别序列，由精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸组成，简称为RGD序列。含有RGD序列的药物，也可以和这种受体结合，此现象奠定了新一类抗血小板药物的药理基础。

以这种受体为基础，已经开发、研制了许多新型药物。目前，有4个此类药物已经获得批准或睚在进行三期临床实验。

2.1ReoPro（abciximab或c7E3Fab）

是一个单克隆抗体Fab片段。EPIC研究^[4]观察了它是否可以减少高危PTCA患者急性闭塞的发生率。患者分为三组：注射加滴注；注射加安慰剂滴注；安慰剂组。研究终点是死亡、MI是或需要再次血管再通手术三者的发生率。结果只有第一组减少终点事件35％（P＝0.008）。这种有益作用在6个月随访时也得到证实：在临床再狭窄发生率上，第一组减少23％（P＝0.001）。但第一组的非致命性出血明显增加。随访3年，三组的终点事件发生率分别为41.1％、47.4％、47.2％，各项单独指标第一组和第三组之间也有显著差异^[5]。

人们认为EPIC研究中多出血是因为肝素剂量造成的，于是进行了ReoPro加小剂量肝素的研究，结果发现出血明显减少。因此，在随后的EPILOG研究中使用了这种方法^[6]。此研究包括了再闭塞的低危和高危患者，原计划入选4800例患者，但当2792例入选时即提前结束，因为中期分析表明，使用它有明显的益处，其终点事件发生率只有对照组的一半（P＜0.001）。在6个月时，两组间的差异仍然十分明显。

CAPTURE^[7]入选的是对阿斯匹林、肝素、硝酸盐类等标准抗心绞痛治疗反应不佳的患者。主要研究终点同EPIC。此研究也在中期停止。因为30天时，ReoPro组终点事件发生率明显低于安慰剂组（P＝0.012）。此外，MI发生率在术前（P＝0.029）和术后均低于安慰剂组（P＝0.009）。但在6个月时，两组间差异消失。

尽管当肝素剂量合适时，ReoPro没有导致更多的出血，但和它安全性有关的另一个问题是免疫原性。因其是一人-鼠结合抗体，含有鼠的蛋白成分。由于非人类蛋白可以触发人的免疫反应，因此，如果用于一个有免疫应答的患者，就会导致严重后果。

2.2Tirofiban（Aggrastat）

是非肽类的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其分子中含有类似RGD序列的结构。同ReoPro不同，它没有免疫原性，经静脉使用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系。King等^[8]报道，以30天后的死亡、MI、再次血管再通手术、重复冠脉造影或支架植入术的发生率为终点。此药可明显减少终点事件。差异在2天（减少38％，P＜0.005）和7天（减少27％，P＝0.027）时都可以观察到。但30天时两组间没有达到统计学差异。因此，作为PTCA辅助治疗药物，其作用可能不如ReoPro。

2.3Lamifiban

同Tirofiban结构性质相似，在二期剂量-范围研究中，能明显减少急性冠状协脉综合征患者的死亡、缺血事件和血管再通手术的发生率。在高剂量水平时，这种效果在1个月时仍可以观察到，但轻度出血并发症明显增加^[9]。

pARAGON研究^[10]是为了确定在急性冠状动脉综合征患者中使用它的合适剂量。患者被分为小剂量加肝素组；小剂量不加肝素组；大剂量加肝素组；大剂不加肝素组和安慰剂加肝素组。在30天时，各组之间在死亡、MI或两者结合的复合终点上均没有明显差异。大剂量组出血增加了4倍，因此，Roche停止了此药的进一步研究。但6个月后研究结果表明。小剂量加安慰组的死亡或MI风险下降了32％；小剂量加安慰剂组的MI风险下降了24％。Moliterno等^[11]报道Lamifiban可以作为AMI溶栓治疗的辅助药物。将150例12小时内发生AMI的患者分为治疗组和安慰剂组。血管再通状况通过持续心电监测来评价。治疗组再通率77％，而安慰剂组仅56％（P＝0.001）。治疗组的出血发生率较对照组更低。

2.4Integrelin IM（Intrifiban）

从蛇毒提取的含有RGD序列的肽段。Tcheng等^[12]将其用于普通PTCA或旋磨治疗的患者。用法包括：注射加滴注4小时；注射加滴注12小时。终点是术后30天时的死亡、MI和血管再通手术发生率。尽管终点事件有下降的趋势，特别是在用药12小时组中，但没有达到统计学差异，这可能和实验规模太小有关。

Aguirre等^[13]在PTCA患者中比较了两个剂量Integrelin的疗效，研究终点同上。结果两组的 24小时终点事件发生风险均下降，小剂量组27％（P＝0.017）；大剂量组25％（P＝0.026）。Obman等^[14]报道了用于溶栓辅助治疗的效果。终点是术后24小时冠脉血流状况和血管再通状况。结果显示：它明显增强了rt-PA的溶栓效果，在90分钟时，治疗组高度再通达到66％（TIMIⅢ级），而安慰剂组只有39％（P＝0.006）。两组严重出血发生率相似。

目前，除了上述的抗血小板药物外，还有其他一些药物正在研制中，如血小板糖原蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂Xemlofiban（口服制剂）和血栓素TXA2合成酶抑制剂Ridogrel等。希望在不久的将来，承受着新药的发展，可以得到疗效更好、副作用更少、价格更低的抗血小板药物，以便为患者提供更好的治疗。

参考文献

1 CAPRIE Steering Committee, Lancet, 1996;348:1329～1339

2 Coller BS. Circulation, 1995;92:2373～2380

3 Lefkovits J et al. N Engl J Med, 1995;332:1553～1559

4 The EPIC Investigators. N Engl J Med, 1994;330:956～961

5 The EPIC Investigator Group. JAMA, 1997;278(6):518～519

6 The EPILOG Investigators, N Engl J Med, 1997;336:1689～1696

7 CAPTURE Investigators.Lancet, 1997;349:1429～1435

8 King SB et al. Circulation, 1996;94(suppl I):I-199

9 Theroux P et al. Circulation, 1996;94:899～905

10 PARAGON Investigators, Circulation, 1996;94(suppl I):I-553

11 Moliterno DJ et al. Circulation,1996;94(suppl I):I-553

12 Tcheng JE et al. Circulation, 1995;92:2151～2157

13 Aguirre FV et al. Circulation, 1996;94(suppl I)I-197～I198

14 Ohman EM et al. J Am Coll Cardiol, 1996;92(suppl A)A～167

(收稿：1997-12-22修回：1998-07-14)

录入：刘小琴

校对：姬颖