国外医学心血管疾病分册1999年9月第26卷第5期

杭州市红十字会医院（310004）

黄进宇综述 单江* 傅国胜*审校

摘要 胺碘酮为Ⅲ类抗心律失常药物，同时治疗心肌缺血也有良好的疗效。本文就近年来胺碘酮在心肌缺血时能量代谢、脂质代谢、心脏血流动力学、心律失常及临床相关等方面的研究进展作一简要介绍。

关键词：胺碘酮 血流动力学 心律失常 心肌缺血

胺碘酮（amiodarone）是一种苯骈呋喃（benzofuran）衍生物，作为典型的Ⅲ类抗心律失常药物，已广泛用于临床^[1]。胺碘酮合成之初，被当作一种抗心肌缺血药物，在以后的基础和临床研究中，除了发现它能显著延长心室肌细胞动作电位时程和有效不应期等电生理作用外，又陆续被证实具有多种药理作用。

1 胺碘酮与心肌缺血时的能量代谢

心肌能量的主要来源是线粒体产生的三磷酸腺苷（ATP），心肌细胞内的线粒体对缺血性损伤十分敏感。心肌缺血时，线粒体内进行的各种生化反应迅速减弱甚或停止。此时，缺血心肌的代谢特征之一也正是ATP和含有高能磷酸键的肌酸磷酸（CP）迅速减少以至消失^[2]。Nokin等^[3]证实，用胺碘酮预处理大鼠，可通过对抗心肌缺血损伤所致的线粒体氧化磷酸化和高能磷酸键的衰竭作用，对离体大鼠的缺血心肌起到很强的保护作用，这与胺碘酮对心肌细胞的肌纤维膜和线粒体膜直接的物理化学作用有关。在同一研究中，还观察到用胺碘酮预处理的大鼠心肌细胞中糖原的贮存量较用生理盐水或异搏定预处理的对照组明显增加，同时，磷酸化二磷酸腺苷（ADP）也保持较高的水平。Kessler-Icekson等^[4]以治疗剂量血浆浓度（1μg/ml）的胺碘酮培养人和大鼠的心室肌细胞，结果发现，胺碘酮先减低细胞的收缩性，随后改变细胞膜的电生理特性，增加ATP含量，却不改变细胞膜的结构和酶的活性。而Bernard等^[5]以人淋巴细胞为模板来观察药物对14C标记的棕榈酰氧化人线粒体的作用，发现胺碘酮对细胞线粒体产生4种作用：（1）解偶联作用；（2）抑制β-氧化；（3）抑制三羧酸循环；（4）抑制呼吸，从而导致三羧酸循环过程延续，ATP合成适度减少，使机体适应生理需要而合理地节约能源以提高应急能力。

2胺碘酮与心肌缺血时的脂质代谢

磷脂对维持心肌细胞膜正常功能起着十分重要的作用，它不仅是构成细胞膜的重要成分之一，也是膜上各种功能蛋白赖以生存的环境。心肌缺血时细胞从可逆性损伤转向不可逆性损伤的关键因素正是膜的损伤。已经证实，磷脂酶（PL）包括磷脂酶C（PLC）、磷脂酶D（PLD）、磷脂酶A（PLA）特别是磷脂酶A2（PLA2）等在缺血时被激活，并可通过多种途径造成心肌细胞的损伤，破坏膜结构的完整性，造成细胞膜上磷脂环境中的蛋白受体功能紊乱甚至功能蛋白丢失，减低缺血状态下作为心肌细胞能量的重要来源之一的糖酵解水平^[6]。通过对全心缺血离体猫心脏的磷脂代谢的观察，Nisar^[7]发现胺碘酮治疗组与未经胺碘酮干预的对照组比较，前者缺血期膜磷脂的水解明显减少，从而保持心肌细胞膜结构的完整性而减轻心肌缺血造成的不良后果，并提示这与胺碘酮对PLC和PLD的抑制有关。Harris等^[8]用离体猪的心脏作为模型，发现用含胺碘酮的灌流液灌注心脏，可通过PLA和PLC显著减少缺血心肌组织中的溶血性磷脂酰胆碱（LPC）和溶血性磷脂酰乙醇胺（LPE）水平，减少对磷脂的破坏，保护细胞膜和细胞器膜的结构和功能完整。Kennedy等^[9]则发现胺碘酮通过抑制离体大鼠心肌细胞中的肉毒碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）的水平，阻止长链脂肪酸进入线粒体基质，从而抑制长链脂肪酸β-氧化而发挥抗心肌缺血作用。这些结果均说明，胺碘酮在心肌缺血时所发挥的保护心脏的作用中，维持膜脂质结构的完整性和功能稳定是一个重要因素。

胺碘酮是否具有清除自由基，对抗脂质过氧化的作用近来也受到关注。Rekka等^[10]用大鼠肝脏线粒体作为一种由Fe-VitC导致的膜脂质过氧化模型，检测了19种Ⅰ类和Ⅱ类抗心律失常药物对自由基的作用，发现这些药物清除自由基的能力与其脂溶性呈一种抛物线关系，其中胺碘酮作为一种高度亲脂性的药物，具有相当强的清除自由基作用，在0.1～1mMol的浓度范围内，清除自由基的作用与其浓度呈正相关。晚近，Wachsman^[11]也证实了低浓度的胺碘酮能通过抑制线粒体的电子传递和氧化磷酸化的解偶联作用而减少动物线粒体内的氧自由基产生，对抗脂质过氧化，为全面解释胺碘酮的抗心肌缺血作用提供了新的依据。

3 胺碘酮与心肌缺血期的血流动力学

在明显的心脏缺血持续较长的时间后，心肌氧供减少，心脏功能会明显减退。胺碘酮通过非竞争性抑制α和β肾上腺素能受体，影响缺血心脏的血流动力学状态。Takach等^[12]采用不同浓度的胺碘酮从冠脉内直接注射，发现均可以改善离体自发性高血压大鼠（SHR）的血流动力学状态。Deboer等^[13]在结扎麻醉状态下狗的冠状动脉后30分钟再静注10mg/kg剂量的胺碘酮，发现狗的心率减慢，心肌收缩能力减低，从而减少了心肌氧耗，同时使其对ATP的需求量减少，具有一定的代偿意义，并观察到动物的平均动脉压及左室最大压力，左室dp/dt有所下降，但不改变左室舒张末压，最终的结果是心输出量还是有所增加。同一研究中，还证明了胺碘酮能明显缩小动脉心肌梗死范围，这与胺碘酮改善缺血心肌的血流动力学状态有关。Singh等^[14]以5mg/kg的剂量从静脉内给药，观察到胺碘酮能降低狗的全身血管阻力和平均动脉压，左室舒张末压未改变，然而是10mg/kg的剂量则增加左室充盈压，减低心肌收缩力，同时还发现经冠状动脉内注射胺碘酮。能产生相当于冠脉内注射硝酸甘油6μg所产生的冠脉扩张效应的70%。Ammar等^[15]研究了长期口服胺碘酮对缺血性心脏病人的心脏收缩和舒张功能的影响，给药8周后用心脏超声多普勒描记，结果左室射血分数较治疗前增加16%，左室收缩前期时间/左室射血时间下降12%。

4 胺碘酮与心肌缺血时的心律失常

胺碘酮对心肌缺血时产生的笴种心律失常包括致命性心律失常具有良好的疗效。近年来，不少作者发现心肌缺血时伴随的脂质过氧化及氧自由基的过多产生与心肌缺血期发生的各种心律失常有着非常密切的关系。他们认为，心肌缺血时产生的氧自由基可以直接影响膜离子通道而改变心肌细胞的电生理特性^[16]。同时，细胞膜脂质过氧化破坏膜稳定性，改变膜的流动性和各种离子通道的通透性也是氧自由基促使心肌细胞产生电生硬障碍的一条途径。Harris等^[8]证明了胺碘酮能延缓和减少心肌缺血早期的电生理改变程度，认为这与其抑制磷脂酶活性相关联，因此有理由推断：磷脂酶抑制剂的使用也许是减少缺血性心脏病致死性心律失常发生的一个重要手段。Rekka等^[17]的研究结果也支持这一看法。另有作者认为：受碘酮能减少细胞风的cAMP水平。而后者被证实是使心肌缺血时室颤阈降低的一个重要原因。胺碘酮通过这一途径对缺血心肌起到保护作用^[1]。

5 胺碘酮与心肌缺血的临床相关研究

有多项研究表明，胺碘酮对各种类型的心绞痛均有良好的疗效。Beat等^[18]进行了一项比较口服胺碘酮和联合使用β受体阻滞剂、Ca2+拮抗剂和长效硝酸盐制剂治疗稳定型心绞痛患者的双盲对照试验，结果显示，胺碘酮治疗组在减少缺血时间及减低运动极点时的ST段改变方面优于对照组，能提高运动耐受能力，并且对休息和运动时的收缩压和舒张压无明显影响，显示出良好的抗心肌缺血能力，与胺碘酮能直接作用于冠脉血管平滑肌细胞而选择性扩张冠状动脉，并通过减慢心率、降低后负荷以及部分性非选择性阻断α和β肾上腺素能受体使心肌收缩力降低有关，因为这些作用的合成效应均倾向于降低心肌的耗氧量和增加冠状动脉的血流量和供氧量。Varin等^[19]也将胺碘酮与硫氮 酮、氨酰心安和长效心得安分别作了比较，表明它们具有类似的抗心肌缺血效应。

总之，胺碘酮作为一种具有复杂电生理和药理作用的药物，除了在心律失常方面有良好的作用外，在治疗心肌缺血领域中也有其重要的地位。但是有关它在分子和细胞水平上是如何发挥作用的机制尚未完全阐明，有待于在今后的工作中进一步去探索。

参考文献

1 Reiffel JA.Am J Cardiol,1996;29(78):34～40

2 Roberto F.Am J Cardiol,1995;76:B17～B24

3 Nokin L et al.J Mol Cell Cardiol,1987;19:603～614

4 Kessler-Icekson G et al.Isr J Med Sci,1996;32(12)

5 Bernard F et al.Biochem Pharmacol,1993;46(3):421～432

6 葛志强.国外医学·心血管疾病分册，1997；24（1）：23～26

7 Nisar A.J Mol Cell Cardiol,1992;24:507～521

8 Harris L et al.Mol Cell Cardiol,1993；25:1075～1079

9 Kennedy JA et al.Biochem Pharmacol,1996;52(2):273～280

10 Rekka E et al.Biochem Pharmacol,1990;39(1):95～100