国外医学心血管疾病分册1999年9月第26卷第6期

第二军医大学长海医院心内科(200433)陈卫兵综述秦永文审校

摘要充血性心力衰竭(CHF)时心脏β肾上腺素能受体(β aR)对儿茶酚胺的反应性下降,从细胞与分子水平研究β aR系统的减敏机制具有重要理论和临床意义。

关键词：β肾上腺素能受体心力衰竭儿茶酚胺减敏

充血性心力衰竭（ congestive heart failure,CHF）常伴有交感神经冲动的释放增加，继而血浆中儿茶胺浓度升高。这种神经体液因素的变化使多种心脏调节蛋白的表达方式发生改变，β肾上腺素能受体（β aR)-cAMP传导通路的改变尤为突出。 cHF时β aR系统对儿茶酚胺的反应性下降是心功能恶化的重要因素^[1]，因此恢复β aR系统的反应性具有重要的理论与实践意义。

1β aR的生物学及信号传导

β aR可分为β₁、β₂和最近克隆的β₃三个亚型。在人类心肝除β₁、β₂受体外，已证实β₃受体的存在^[2]，分别含有477、431、402个氨基酸序列。心肌β aR的密度较高，约是血管紧张素受体的20～25倍。与其他 g蛋白偶联受体相似，β aR具有七折跨膜结构，其第三细胞内环和羧基端与 g蛋白偶联有关，同时其多个苏氨酸、丝氨酸残基是蛋白激酶的磷酸化位点，可被β aR激酶（β aRK）或 cAMP依赖的蛋白激酶 a（ pKA）磷酸化。β受体-G₈蛋白-腺苷酸环化酶（ aC）系统是心脏的主要信号传导通路，影响心肌的变力和变时性。激动剂β受体复合物与 g_αβυ-GDP结合时，在 gTP与 mg²⁺参与下，解离出 g_α-GTP与 aC结合，分别兴奋（ g_Sα）或抑制（ g_iα） aC，导致细胞内 cAMP浓度的提高或降低。 cAMP激活 pKA，磷酸化细胞内蛋白质，产生心血管效应：（1）质膜通道磷酸化， ca²⁺内流增加，导致心肌收缩反应；（2）肌浆网受磷蛋白（ phospholamban,PLB）磷酸化，提高肌浆网 ca²⁺-ATP酶（ sERCA）活性，加速对游离 ca²⁺的再摄取，使心肌舒张加快；（3）心肌肌钙蛋白 i：（ cTnI）磷酸化，抑制钙与肌钙蛋白结合，使心肌舒张。另外， cAMP使胞内钙增加， ca²⁺/钙调蛋白被激活，导致心肌收缩。 pKA的作用可被蛋白磷酸化酶拮抗^[3～4]。

2 CHF时β aR的变化

现已明确， cHF时β aR对儿茶酚胺的反应性下降，这种反应性下降被称为β aR的减敏化（ desensitization）。即β aR的减敏可以是其数量的减少（ down-regulation），也可以是其功能的下降，即β aR与 g₈蛋白和效应酶的脱偶联（ uncoupling）。在人类心脏，大多数资料报道终末期 cHF患者心脏β₁受体数量呈选择性下调，而即β₂受体的密度无显著变化。这种差异被认为是由于心衰时交感神经末梢释放的 nE增加，且其对即β₁受体的亲和力较β₂受体高30倍，而β₂受体仅由血循环中增加的肾上腺素激活，因此其变化相对较小。尽管如此， cHF时即β₂受体与即β₁受体一样也可发生与 g蛋白的脱偶联^（1）。在起搏性心衰犬中，心衰的早期β aR脱偶联， aC活力下降，晚期则有β₁受体的下调， g_iα2蛋白的上调^[5]。

既往的研究提示心脏β aR的下调和脱敏可能是交感神经兴奋和儿茶酸胺升高的结果。 zhao等^[6]的研究表明，大鼠静脉输注 nE后心脏所有区域的β₂受体密度均下降，而β₁受体密度仅在心房肌细胞下降18%，在心室肌细胞则增加28%，说明β₂受体对 nE诱导的受体下调比β₁受体更敏感。提示除儿茶酚胺外，还有其他因素启动了 cHF时β₁受体的选择性下调。

最近， gauthier等^[2]证实人类心脏中存在功能性的β₃受体，对儿茶酚胺刺激呈负性变力作用，并可导致心肌动作电位幅度下降，复极化时相缩短。

3 cHF时β aR系统减敏机制

受体的减敏是指激动剂持续刺激导致受体网络效应的下降，而受体的下调仅指细胞膜表面受体数量的减少。理论上，减敏可发生于受体系统的任何部位，例如受体本身、 g蛋白、效应器（效应酶）或是导致 cAMP降解增快的其他途径^[7]。

3.1β受体 g₈蛋白脱偶联

β aR的快速减敏是由于受体与 g₈蛋白的脱偶联。β aR特异性激酶β aRK和效应酶 pKA均能使β aR羧基末端或胞内第3内环的苏氨酸和丝氨酸残基磷酸化阻止其与 g蛋白的结合。激动剂与受体结合后由于构象改变通过某种激活机制使β aRK激活^[8]，β aRK由胞浆移位至胞膜使受体磷酸化，后者再与β-arrestin紧密结合导致与 g蛋白的失偶联（同源性减敏，占快速减敏的60%）。有报道人 cHF时β aRKmRNA及其酶活性均增加。 pKA可被多种激动剂激活而使β aR产生异源性减敏（占快速减敏的40%）。受体扣押在快速减敏中的作用较小^[9]。

3.2β aR数量下调

受体下调作为对激动剂持续刺激的迟发效应使受体反应性进一步下降。其机制可以是受体降解增多或是受体生成减少减慢。前者部分与 pKA磷酸化受体有关。由于同位素应用的限制，目前尚不能肯定人 cHF时心肌β aR降解是否增快^[9]。体外和体内研究表明，衰竭心肌中β aR下调与其 mRNA水平的下降密切相关。 engelhart等^[10]运用定量 rT-PCR法检测不同心衰程度病人心肌组织中的β aRmRNA表达，发现在轻度、中度、重度心衰时β aRmRNA水平分别下降7%、26%、50%，而β₂ aRmRNA表达未受影响。体外研究表明这种 mRNA丰度的下降与其转录速率无关，而至少部分是由于其稳定性下降，即其半衰期缩短所致^[9]。 pende等^[11]证实在人类心脏和 dDT1-MF2平滑肌细胞株存在 mRNA结合蛋白 aUF1（ a+U-rich element RNA-binding/deguadation factor），其丰度表达受β aR激动剂影响。在心衰病人中，心肌 aUF1mRNA和蛋白表达显著升高，同一心脏中β₁ aRmRNA和蛋白显著下降。

3.3 G蛋白功能与数量的变化

Kaura等^[12]报道在充血性心衰仓鼠， g₈和 g_ImRNA和蛋白表达水平均增高，但 g₈蛋白的功能活性下降，提示 g₈蛋白与效应酶的脱偶联。理论上 g_I蛋白表达增高度使“抑制性受体”如 m₂-胆碱能受体、 a₁-腺苷受体兴奋后的负性变力作用增强， g_I蛋白还能直接开放膜钾通道，使膜电位超极化。但有报道心衰心脏 m-胆碱能受体数量并未下降，其与激动剂的亲和力和产生的负性变力作用与正常心脏无差异^[1]。 kageyama等^[8]报道衰竭兔心肌细胞在异丙基肾上腺素刺激下， g_β3亚单位由胞浆移位至胞膜，推测与激活β aRK有关。此外，心肌纤维化和冠脉储备量的下降也是衰竭心肌β aR系统反应性下降的原因^[7]。

4 CHR时β aR系统减敏的病理意义

生理状态下，β aR系统的适当减敏可以避免儿茶酚胺的恶性刺激，节约细胞能量，维持细胞的内环境平衡。 cHF时，由于β aR的脱偶联和数量下调、 g₈蛋白的功能下降、 g_I蛋白表达增高，以及 ca²⁺调节机制的紊乱，使 pKA和 ca²⁺/钙调蛋白活性下降，不仅使心肌收缩功能受损，同时由于 pKA和 ca²⁺/钙调蛋白对肌浆网 pLB的磷酸化减少，导致 sERCA活性下降， sERCA2对胞浆中游离钙再摄取下降，心肌舒张功能受损^[1]。尽管 cHF时 pLB和 sERCAmRNA表达下降，但其蛋白表达水平无改变^[13]，因此其磷酸化程度更显重要。 marks等^[14]的研究表明，终末期心衰病人心肌肌浆网钙释放通道 ryR2（ ryanodine receptor） mRNA和蛋白表达下调，而内质网三磷酸肌醇受体 iP3R1mRNA和蛋白表达上调， iP3R1基因表达异常与细胞凋亡有关。

5 CHF时β aR系统减敏的临床意义

CHF时β aR系统减敏导致心肌收缩和舒张功能的进一步下降，因此恢复β ar-cAMP传导通路的反应性并改善心肌细胞的生物学功能具有重要的临床意义。 pDE抑制剂虽能短暂增加心衰病人的运动耐量但长期应用已证明无益甚至降低病人生存率。其机制可能是：（1）由于心衰时肾上腺素能冲动释放增加，单纯提高 cAMP水平可能加剧了基因表达方式的异常，并激活肾素-血管紧张系统（ rAS）；（2）内源性儿茶酚胺和 pDE抑制剂共同增加了心律失常的危险性；（3）血管舒张导致反射性交感活性的增加，进一步导致β aR系统减敏^[1]。

现已证明血管紧张素转换酶抑制剂（ aCEI）对心衰病人有益，而且不能预防心衰的发生与发展。有报道 lisinopril能降低心脏交感冲动，提高心脏β aR密度，但后者仅发生于心脏交感冲动增加的病人，提示心脏β aR密度的增加继发于血流动力学的改善和交感肾腺素能冲动的降低。另有报道 captopril能提高轻中度心衰病人心脏β₁ aR密度并降低 g_i