徐成斌

关键词：血管紧张素Ⅱ（ATⅡ） ATⅡ受体拮抗剂 心脏血管病 防治

一、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体拮抗剂(AT1受体亚型拮抗剂)的基础特性

ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。

已报道ATⅡ受体亚型有AT1、AT2、AT3及AT4四种^［1］，目前了解较多的是AT1及AT2受体亚型^［2］。AT1受体主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺皮质；AT2受体主要分布在人胚胎组织中。ATⅡ的主要生理和药理作用是通过AT1受体亚型起作用，包括心血管、肾脏及中枢神经系统的作用^［3，4］。AT2受体亚型介导的功能与AT1受体亚型介导的恰相反，调节组织生长、促进分化，可能还有血管扩张作用，在病理状态可能与伤口愈合及组织结构的重塑有关^［5］。ATⅡ受体拮抗剂目前只有AT1受体亚型拮抗剂，可分为三大类^［5］：(1)二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以（losartan，商品名科素亚，默沙东公司生产）为代表，还包括candesartan、irbesartan、 iCID8731、 FK739、SC～52458等；(2)非二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以eprosartan为代表，还有B1BR～2771；(3)非杂环类AT1受体亚型拮抗剂，以缬沙坦(valsartan，商品名代文，诺华公司生产）为代表。

目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种，研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用AT1与AT2的比值、化学活性物质不尽相同。根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对AT2受体亚型亲和力强3000倍^［6］。化学活性有的是母体，有的是代谢物。氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长^［7］。

二、ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）的临床应用

沙坦类药物在国外已较广泛用于临床高血压病及其他心肾疾病的防治，国内应用最多的是氯沙坦、缬沙坦。

1. 高血压病：以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究^［7-10］。但多项安慰剂对照的研究中，氯沙坦50～100 mg/d，4～12周对轻中度高血压有明显降压作用。至1996年治疗人数3700余人。以谷值舒张压（DBP）＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或DBP≥90 mm Hg而试验结束时下降≥10 mm Hg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4 mm Hg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0 mm Hg者有效率为50%～76%^［7］。对严重高血压患者治疗12周后部分病人仍可保持疗效，但多数需并用利尿剂或其他降压药物。

氯沙坦的降压幅度与有效率亦曾与很多标准降压药物作过对比研究，包括β-受体阻滞剂氨酰心安，利尿剂氯噻嗪（双氢克尿塞），钙拮抗剂缓释费洛地平，控释硝苯吡定（拜新同）及氨氯地平，血管紧张素转换酶抑制剂依那普利、赖诺普利等，其降压幅度与这些标准降压药物大体相同。例如以氯沙坦50～100 mg/d，8～12周时DBP下降平均8～13 mm Hg，上述其他降压药物为10～14 mm Hg^［11］。在一项132例老年高血压病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13 mm Hg，而缓释费洛地平为14 mm Hg^［12］，在治疗6周时费洛地平组DBP下降略优，12周时两组无差别，降压有效率氯沙坦组为69%，费洛地平组为76%，P值＞0.05^［12］。一项63个中心参加的瑞典、芬兰、澳大利亚轻中度高血压898例随机双盲氯沙坦与氨氯地平的降压效果与药物耐受性的研究，为期12周，结果降压有效性在氯沙坦50～100 mg/d组与氯沙坦50 mg/d+氯噻嗪12.5 mg组及氨氯地平5～10 mg/d组均相仿；但以精神性感觉记分（PGWB）评定生活质量则氯沙坦两组明显改善，氨氯地平组改善较少；药物有关的副作用特别是踝部水肿及其他不适发生率，氨氯地平从基线时8.4%及23.3%分别增至30.6%（P＜0.001）及33.1%（P=0.002），而氯沙坦两组与其基线值相比差异无显著性，但站立时在氯沙坦组头晕略有增加而氨氯地平组则无，原因未明^［9］。在一项400例高血压病患者中比较氯沙坦与依那普利的研究，测血压谷值、降压幅度及有效率之间差别无显著性，氯沙坦的降压效应在治疗1周内出现。另一组576例高血压患者随机双盲平行对照比较氯沙坦与依那普利的研究中，氯沙坦150 mg/d或依那普利20 mg/d，在治疗1～2周内血压明显下降，最大降压在加量后3～6周^［13］。氯沙坦50～100 mg/d降压幅度最大，＜50 mg/d未见明显降压效应。同样，在比较氯沙坦与氨酰心氨治疗轻中度高血压病人时，观察到氯沙坦的降压效应在6周时达到平台，12周时并无更多的血压下降。

对严重高血压的治疗，用氯沙坦多需与氯噻嗪或其他降压药物联用。一项179例严重高血压研究中，氯沙坦50 mg/d在12周时，22%仍可单药维持降压疗效，30%需联用氯噻嗪（2.5～25 mg/d），46%需加费洛地平或氨酰心氨或二者同用，2%加其他药物。所有病人血压下降26/19 mm Hg。与另一研究131例（黑人占31%）12周治疗，DBP下降18 mm Hg相似，服用氯沙坦50 mg/d并氯噻嗪12.5 mg/d胶囊，使1/3病人血压控制，但大多数需再加费洛地平^［7］。

缬沙坦对轻中度高血压治疗亦与多种其他降压药物作过比较研究，大多是ACEI（如依那普利、赖诺普利）、氯噻嗪、氨氯地平、氨酰心氨及另一种AT1受体亚型拮抗剂氯沙坦。在8～12周短期治疗中，缬沙坦降压效果与ACEI相同，略不及赖诺普利，但无统计意义。在长达1年的长期治疗中（≥65岁高血压病患者），缬沙坦或赖诺普利降压有效率及降压幅度两组相同。如果单用缬沙坦血压控制不好，需加利尿剂的为25%～35%，缬沙坦与ACEI组在三项试验中均大致相似。缬沙坦与氨氯地平比较，其降压幅度及有效率也相同。若缬沙坦单用不能很好控制血压时，加氨氯地平并无更多的血压控制^［6］。病人对氨氯地平起始剂量降压差，而剂量加倍后，随机入缬沙坦组28.6%的病人和氨氯地平组33.7%的病人,需要加其他降压药物才能满意控制血压^［6］。

两种沙坦类药物氯沙坦与缬沙坦降压效果的比较^［14］，缬沙坦80～160 mg/d 545例，氯沙坦50～100 mg/d 534例，安慰剂组269例。在8周终点时，降压幅度三组分别为14/11、13/10及5/5mm hg，两个沙坦类与安慰剂组比较差异有显著性，两组之间相似（P=0.129）；有效率（DBP＜90 mm Hg或下降≥10 mm Hg）三组分别为61.6%、54.5%及29.3%。沙坦类药物的副作用：氯沙坦2085例与安慰剂535例双盲研究治疗2周，药物有关副作用（氯沙坦组15.3%，安慰剂组15.5%）及病人从试验退出率：氯沙坦组为2.3%，安慰剂组为3.7%，两组差异无显著性。药物副作用为头痛(4.2%)，无力或疲乏（2%）及头晕，氯沙坦组多于安慰剂组，前者2.4%后者1.3%。氯沙坦长期治疗（≥1年）306例中，常见副作用为头痛3.6%，头晕2.9%，无力或疲乏2.6%。突然停药无反跳现象，偶有肝功能升高及高血钾症。与ACEI治疗12周相比，氯沙坦组（2085例）咳嗽发生率为3.1%，而ACEI（依那普利、卡托普利或赖诺普利，239例）为8.8%，安慰剂组2.6%，显然氯沙坦组咳嗽发生率很低。在一组有咳嗽敏感的高血压病患者中，氯沙坦组咳嗽发生率17%～29%，与安慰剂组35%及氯噻嗪组25%～34%相似，明显低于赖诺普利组62%～72%。其他副作用，ACEI组疲乏无力6.7%，高于氯沙坦组3.8%或安慰剂组3.9%，但头痛发生率则相反，氯沙坦组14.1%, ACEI 10.9%，安慰剂组17.0%^［7］。与钙拮抗剂比较（氯沙坦与缓释费洛地平），老年人头痛及水肿氯沙坦组为9.0%及6.7%，而费洛地平组均为14.0%，氯沙坦组无力为8.0%，费洛地平组为1.0%。与β受体阻滞剂相比较，氯沙坦组比氨酰心安副作用少，前者17.0%，后者27.0%，副作用与停药有关，前者为2.2%，后者6.9%^［7］。

缬沙坦40～160 mg/d 2 316例与安慰剂888例相比较，头痛头晕及疲劳约增多1%，差别无统计学意义。与赖诺普利比较，则缬沙坦组发生干咳明显减少（P＜0.001）。易发生ACEI干咳的轻中度患者用缬沙坦80 mg/d 6周、赖诺普利10 mg/d或氯噻嗪25 mg/d，干咳发生率分别为21.4%，71.1%及19.0%。2316例中因副作用停用缬沙坦者7.1%，与ACEI组中333例中8.5%及安慰剂组888例中10.5%相似。1～2年长期治疗对照研究，副作用发生率或类型无明显增加。某些生化异常较ACEI组少，胆红素增加一倍在缬沙坦组为6.0%，ACEI为12.9%；血肌酐增加＞50%，缬沙坦组0.8%，ACEI1.6%；血钾增加＞20%，缬沙坦组4.4%, ACEI组6.4%^［6］。轻中度高血压2606例氯沙坦应用亦耐受良好，其中头痛发生率最常见，安慰剂组（641例）16.7%，irbesartan组（1965例）12.3%。因头痛、上呼吸道感染、肌肉骨骼痛、头晕及疲劳而停止治疗者为3.3%，安慰剂组为4.5%。在一组与依那普利比较研究中，氯沙坦与依那普利干咳发生率为10%比17%，但无统计学差别^［15］。

2. 心力衰竭：已有研究证实阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)作用在治疗心<