摘要：作者从血小板功能抑制剂、抗凝血药、溶血栓药、血管平滑肌细胞增殖抑制剂、物理治疗等方面综述了PTCA 支架后冠脉再狭窄的防治研究进展。

中图分类号：R972；R654文献标识码：A

文章编号：1005-3271（2000）03-0221-03

经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）和冠脉内支架术（IVS）已成为冠心病内科主要治疗措施之一，IVS的应用显著降低了冠脉再狭窄（RS）的发生率，但IVS后仍有一定的RS率（10%～15%）^［1］，这严重影响了PTCA及IVS的治愈率。目前RS的发病机制已基本明确，但RS的防治研究进展缓慢，目前已成为冠心病介入治疗领域的研究重点^［2,4,9］。近年来众多国内外学者对RS的防治进行了多方面的研究^［1,5］，现综述如下。

1 血小板功能抑制剂（platelet function inhibitors ）

PTCA支架后内皮受损，内皮下组织暴露，激活血小板，造成血小板在局部粘附和聚集，并释放多种血管平滑肌（SMC）生长因子和凝血因子，从而导致SMC的迁移、增生和基质改建^［2］。因此PTCA支架后的抗血小板治疗尤其重要。

1.1抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢的药物

1.1.1 环氧酶抑制剂—阿司匹林 阿司匹林能阻抑AA转化为前列腺素内过氧化物（PGG₂， PGH₂），从而使血小板的血栓素A2（TXA₂）合成减少，而且阿司匹林对TXA₂诱导的血小板聚集有不可逆的抑制作用，对腺苷二磷酸（ADP）或肾上腺素诱导的II相聚集作用也有抑制作用，并可抑制低浓度胶原、凝血酶、抗原抗体复合物所致的血小板聚集和释放反应，以及自发性聚集^［3］。但阿司匹林不能抑制血小板生长因子（PDGF）对血小板的释放，因为PDGF的释放与AA代谢无关，这可能是阿司匹林不能阻抑冠脉损伤后SMC过度增殖反应的原因^［4］。

PTCA支架术前、术后应用阿司匹林是目前临床防治RS的常规治疗方法之一。小剂量阿司匹林对血小板的粘附无显著性地抑制作用；但大剂量时可抑制血管内皮细胞环氧酶的活性，使PG内过氧化物合成减少，减少了血管壁前列腺素（PGI₂）的合成，从而降低了阿司匹林的抗血栓作用^［5］。因此阿司匹林的常规量应为：每日75～300 mg。

1.1.2 TXA₂合成酶抑制剂—苯酸咪唑（dazoxiben）它能选择性地阻断PG内过氧化物转化为TXA₂，而且由于底物PG内过氧化物的相对增多，使血管内皮细胞在PGI₂合成酶的催化下,生成PGI₂增多，从而起到抑制血小板的作用^［6，7］。其缺点是对AA诱导的血小板聚集作用较弱，这与PGG₂,PGH₂本身可诱导血小板的聚集作用有关。目前这种药物仍未得到临床的广泛应用，对RS的防治作用不明确。

1.1.3 TXA₂/PGH₂受体拮抗剂-sulotroban它 对血小板的AA代谢过程无显著抑制作用，但能拮抗TXA₂/PGH₂的生理活性，从而发挥抗血小板聚集作用^［7］。其缺点是作用时间短，活性为中等强度^［8］。目前临床上很少应用这种药物作为抗血小板药物。

1.2增加血小板内环核苷酸（cAMP）的药物是目前最强的抗血小板药物，几乎对各种诱导剂引起的血小板聚集和释放功能都有抑制作用，并可抑制血小板的形态变化和粘附性^［9］，是治疗RS最有希望的抗血小板药物。

1.2.1 PGI₂ PGI₂不仅能抑制ADP，胶原和AA等诱导的血小板聚集和释放，还能阻断血小板粘附于内膜下组织，从而起到抗血栓作用^［9］。除此之外PGF₂还有明显的冠状动脉扩张作用，使血压下降^［8］。PGI₂的代谢产物6-酮PGF_1α也有轻微的抗血小板聚集作用^［7］。静脉滴注PGI₂后，PGI₂与血小板的特异受体结合，从而激活腺苷酸环化酶，促进cAMP的生成，增加血小板内cAMP含量，血小板内cAMP含量增加即可抑制磷酸酶和环氧化酶，又可促进Ca²⁺池对Ca²⁺的再摄取，从而使血小板的粘附、聚集和释放功能受抑制，血管SMC松弛，血管扩张^［7］。静脉用药剂量为2～16 ng*kg^-1*min^-1。PGI₂作为PTCA支架后的抗血小板药物国外已广泛用于临床。

1.2.2 潘生丁（persantin）扩张冠脉作用优于阿司匹林，但血小板聚集抑制作用弱于阿司匹林，并有一定抗血栓作用^［8］。因此该药也可作为PTCA支架术前、术后用药，目的是协同阿司匹林与抵克力得的抗血小板作用，并能防止冠状动脉发生痉挛。潘生丁的作用与抑制磷酸二脂酶有关，使cAMP的降解受阻及抑制腺苷的再摄取使血浆腺苷含量增加^［8］。

1.2.3硝酸盐类和NO释放剂 硝酸盐如硝酸甘油、消心痛和NO释放剂、硝普钠等均可使体内鸟苷酸环化酶（cGMP）水平升高，抑制血小板活化因子诱导的血小板聚集作用，从而发挥抗血小板作用^［7，9］。这类药物临床上一般不作为PTCA术后RS防治的常规用药。

1.3 腺苷二磷酸（ADP）活化抑制剂—抵克力得（ticlopadin）抵克力得对ADP，AA，PG过氧化物、胶原、凝血酶和PAF等诱导的血小板I相、II相聚集和粘附具有强力抑制作用，从而阻断血栓的形成^［3～5］。其作用机制是抵克力得在受体水平或G蛋白水平拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶（AC）的抑制作用，从而发挥抗血小板活性^{［12,14,15］}。阿司匹林与抵克力得联合应用是PTCA支架术后防止血小板粘附、聚集最常用和最有效的方法，其疗效已得到广泛认可。

1.4 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂

1.4.1 reopro（abciximab） reopro通过阻断纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa的结合发挥抗血小板聚集作用和抗血栓作用。Epic等的研究表明reopro可降低RS率23%^［7］；但Tcheng的研究结果却与此不同，认为阿司匹林组与reopro组RS率无显著差异^［11］。该药的主要不良反应是出血和变态反应。目前reopro尚处于临床试用阶段，对RS的防治作用有待于进一步的观察。

1.4.2 intergrelin TM（intrifibarc） 为合成的环状7肽，对血小板GPIIb/IIIa的抑制作用特异性较强，其疗效优于阿司匹林和肝素^［6，10］，但Tcheng的研究结果并不支持这一点^［11］。该药对RS的防治作用有争议。

2 抗凝血药

2.1凝血酶间接抑制剂

2.1.1肝素(heparin) 肝素是依赖抗凝血酶III(AT-III)的凝血酶抑制剂，在体内、外均有抗凝作用^［13］。血小板激活可减弱或消除肝素的抗凝活性，其机制为肝素与血小板结合后，肝素的抗凝作用可被血小板释放的第4因子所中和，此外，因子Xa结合在血小板表面后不被肝素－ATIII复合物灭活；肝素即能抑制凝血酶介导的血小板聚集，还可通过抑制vWF而抑制血小板的粘附性^［2，12］。除抗凝、抗血栓作用外，肝素还有促纤溶、降血脂和抗SMC增生等方面的作用^［14］。肝素是PTCA支架术中和术后的最常用抗凝药。

2.1.2低分子肝素(low molecular weight heparins ，LMWH) 抗凝作用较肝素弱，其特点为^［8,14］: ①抗Xa作用强，抗凝血酶（IIa）作用弱；②在体内不易被清除，作用时间长；③对血小板功能影响小，不引起血小板数的减少；④活化血小板释放的第4因子对LMWH的中和作用弱；⑤抗血栓形成作用比肝素强;⑥毒性小、安全性高；⑦个体差异小。LMWH是目前PTCA支架术后临床最常用的术后抗凝药。

2.2凝血酶直接抑制剂—水蛭素（hirudin）对凝血酶有直接抑制作用，具有较强的抗凝和抗血栓作用，与肝素相比具有以下特点^［8，15］：①抗凝作用不需要血浆中的AT-III介导；②除了对凝血酶诱导的血小板聚集作用有抑制作用外，对血小板功能无影响；③抗血栓效力优于肝素，抗凝作用比肝素弱；④弱免疫原性；⑤对与纤维蛋白相结合的凝血酶也有抑制作用。Markward报道PTCA支架后应用水蛭素抗凝疗效优于肝素^［15］。由于价格昂贵，国内很少应用。

2.3 维生素K拮抗剂—华法令（warfarin）华法令主要抑制肝脏微粒体内维生素K依赖性凝血因子II、VII 、IX、X的合成，从而起到抗凝作用^［16］。但其抗凝效果易受某些因素的影响，剂量不易控制。目前已很少将该药作为PTCA支架术后的抗凝药，但个别情况下还在使用。

3 溶血栓药

溶栓药为内源性或外源性纤溶酶原激活剂，直接或间接激活纤溶酶原，使其转化为纤溶酶，降解血栓中的成纤维蛋白，从而溶解血栓。PTCA支架术中如果发生冠脉内急性血栓，则需要进行紧急冠脉内直接溶栓，临床常用的有链激酶（streptokinase），尿激酶（urokinase）和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）。

4 SMC增殖抑制剂

许多研究证实肝素硫酸盐、微粘连蛋白、干扰素-γ,NO、前列腺素、心房钠尿肽、血管紧张素转换酶抑制剂和一些抗癌药均有某种程度的抑制SMC增<