摘要：本文介绍了β-受体阻滞剂倍他乐克在心脏病中的临床应用，着重介绍了其临床作用机制、适应征、剂量、用法及不良反应等。总结了其对充血性心力衰竭（CHF）的临床作用中所取得可喜的成绩，尤其是明显改善了CHF的心功能、存活率和生命质量，并能够预防和治疗左室在心衰之前的心肌细胞重构，减轻心肌重量，使心脏几何形状趋向正常，给心衰病人带来了希望。

中图分类号：R972⁺.4;R725.4文献标识码：A

文章编号：1004-3934（2000）04-0224-03

Betaloc Therapy in Heart Disease in Children

XIA Li-qin,JIN Zhong-he

(Department of Pediatrics,Second Teaching Hospital of West China University of Medical Sciences,Sichuan Chengdu610041）

LIU Jin-hui

（The Central Hospital of Gezhouba Combine,Hubei Yichang443002)

倍他乐克系高度亲脂性β受体阻滞剂，经过十几年多方面严格对照研究，在国际范围内肯定了其对心律失常的疗效。因其对心肌有负性肌力作用，长期以来在CHF的治疗中被视为禁忌。但心力衰竭长期交感神经兴奋并有较差的预后，以及β-受体阻滞剂具有改变循环中去甲肾上腺素和神经激素作用，为倍他乐克的应用提供了基础。近年在国外14个国家的近4 000例病人的最新大样本的倍他乐克治疗心力衰竭的随机干预临床试验（The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure;MERIT-HF）及倍索洛尔治疗心功能不全的临床研究（The Cardial Insufficiency Bisoprolol Study;CIBIS）提供的证据显示，倍他乐克用于CHF的治疗，可明显的降低死亡率，提高存活率，改善生活质量^［1-5］。这些结果都强调了倍他乐克在CHF治疗中有效的作用，患者对其有较好的耐受性，副作用少，但在儿科应用还甚少^［6］。下面对其作一综述。

1倍他乐克在治疗心脏病中的作用机制

慢性心力衰竭病人猝死可能为心脏及非心脏原因所致^［1，2］。倍他乐克为亲脂性β受体阻滞剂，可以透过血脑屏障进入脑内发挥作用，阻断因脑内活动引起室颤激发因子之间联系，具抗室颤作用，从而降低心脏病猝死发生率^［1］。目前认为倍他乐克在心脏病治疗中作用机制还有以下几方面。

1.1抑制过高的交感神经系统（SNS）活性，降低血浆儿茶酚胺（CA）浓度^［7，8］：CHF时代偿性交感神经激活，使患儿血浆去甲肾上腺素（NE）增高，并高于正常2～3倍。过高的CA可促使心肌细胞膜慢钙通道开放，Ca²⁺内流增加，心肌细胞内Ca²⁺超负荷，钙依赖的三磷酸腺苷（ATP）酶过度反应，能量贮存耗竭，线粒体损伤。大量CA还可使心肌微血管痉挛，导致心肌细胞缺血坏死。Santostasi等^［8］用倍他乐克治疗CHF一月后，血浆去甲肾上腺素水平下降了27.57±18.03%（p＜0.05)，临床症状改善，结果提示倍他乐克通过直接抑制交感神经，降低血清NE浓度，表明倍他乐克可对抗上述病理生理变化，使心肌细胞免受损伤。

1.2抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）^［2，8］：CHF时心脏收缩力下降，心排出量降低，SNS兴奋，血浆CA水平高以及肾血流灌注减少，均可兴奋肾小球旁装置的β₁受体，引起肾素释放，激活RAS，通过血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）引起外周血管阻力增加，引起水钠潴留。SNS与RAS相互作用，可加重心脏损害。β受体阻滞剂可直接或间接抑制RAS扩张周围血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少AngⅡ对心脏的损害，有利于心衰的纠正和逆转。

1.3使β-受体密度上调（upregulating β-receptor density）^{［7，9，10］}：CHF时高CA水平伴随着β₁受体密度下调，增加了心肌胶质抑制剂（GI），该物质可抑制腺苷酸环化酶的活性，降低心肌对CA的敏感性。β-受体阻滞剂倍他乐克能够使β₁受体密度上调，而降低GI浓度，导致心肌对CA敏感性升高，提高心脏功能，使射血分数升高。

1.4保护心肌、降低心肌耗氧量^［7，11］：CHF时心率增快是心肌耗氧量增加的主要原因，倍他乐克可减慢心率，使舒张期相对延长，降低射血阻力，减轻心脏后负荷，从而降低心肌耗氧量，节约能量。

1.5抗心律失常作用^{［10，12，13］}：倍他乐克抗心律失常作用可通过：（1）阻滞β-受体，防止过高水平CA对心肌纤维0相上升速率传导加快及有效不应期缩短，所产生的触发电活动和折返现象；（2）减轻心肌细胞缺血坏死，有利于其他抗心律失常药物发挥作用；（3）提高室颤阈值；（4）降低窦房结律性，延长房室结不应期，抑制房室结传导能力。

1.6预防和治疗左室在心衰之前的心肌细胞重构^［4，14］：特发性扩张型心肌病慢性心力衰竭时心脏重量增加及几何形状出现改变，而倍他乐克可减轻心脏重量，使心脏几何形状趋向正常^［1，15］。Marijianocowski等^［14］报道，定量检查19例原发性扩张型心肌病移植及尸检的心脏，发现其总的胶原纤维和Ⅰ型/Ⅲ型胶原纤维比值明显增高。电子显微镜显示胶原纤维在肌内膜弥漫性增加，在肌束膜显示不均匀的增加。Ⅰ型与心肌硬度有关，Ⅲ型与心肌弹性有关。心肌内的这些变化，使心肌硬度增加，顺应性降低^［14］。倍他乐克可通过减慢心率，使舒张期相对延长，改善心脏的顺应性，预防和逆转心脏肥厚，心脏扩大，减轻心脏重量。此外，倍他乐克还可减低血管内皮细胞切变变力；减少低密度脂蛋白在血管壁沉积，预防动脉粥样硬化，减少血栓形成^［7］。

2倍他乐克治疗CHF的临床应用及血流动力学改变^{［1，6，11，16］}

倍他乐克是一种无内在拟交感神经活性的选择性β₁受体阻滞剂。自1975年Waagxtin首次报道采用倍他乐克，对于非缺血性心力衰竭，可产生有益的血液动力学和临床效应以来，国外众多学者实验和临床研究已证实其在慢性心衰中的治疗作用。Shaddy^［6］用倍他乐克治疗儿童严重心力衰竭6月至1年，结果表明倍他乐克可以明显提高左室射血分数（从19.8%±11%升高达40.8%±21%）和改善临床症状。Fowler^［16］报道倍他乐克可改善心力衰竭的疾病进展，提高生命质量，减少住院的心脏移植的人数，改善症状。MERIT-HF对CHF病人在常规抗心衰治疗基础上加用倍他乐克进行随机干预临床试验证明可以减少CHF死亡率34%^{［1，2，4，5］}。

2.1用药适应症^{［1，2，4，5］}：（1）原发性心肌病（包括肥厚型、扩张型），各种慢性心力衰竭等在常规强心、利尿、扩张血管治疗的基础上心衰无改善者。（2）血浆CA浓度较高的慢性心衰患者。（3）慢性心衰、心率较快、收缩压在正常低限以上者。

2.2剂量与疗程：不同患者对倍他乐克的耐受量存在个体差异和不同敏感性，为了保证治疗的安全和有效，采取适当的剂量和个体化调整是最重要的。临床上在常规强心、利尿、扩血管治疗基础上待心衰基本控制后（1～2周）复查心电图、胸片，加用倍他乐克，从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量，按MERIT-HF^{［1，2，4］}成人用药剂量为开始剂量每天12.5mg或25mg，共2周，逐渐加大至50mg/d共2周，以后100mg/d再2周，最后增至200mg/d。儿童剂量参照成人用法，结合我们治疗经验推荐为初始剂量0.2～0.5mg/(kg^。d），分2次服，每5～7天递增1次，4周内达最大耐受量2mg/(kg^。d），疗程2～6月或更长。

2.3血流动力学改变和临床效应^{［1，2，4-6，17，18］}：静脉用倍他乐克后其急性作用迅速产生，而在长期口服治疗时，则出现具有特征性的按序发生的血流动力学和临床变化，一般认为需用药2个月以上才出现心功能和运动耐量改善。Waagstein等^［17］提出了扩张型心肌病患者倍他乐克治疗后临床出现的顺序变化：（1）急性期：血压和心率下降，不伴有射血分数，左心室舒张，容量和充盈压的变化。（2）2～4W：第3心音减弱，心尖心动图快速充盈波下降，运动后呼吸困难缓解。（3）3个月：心脏射血分数及用有创性方法检测到的血流动力学指标的改善。（4）6～12月：心脏射血分数得以最大地改善和运动耐量的改善。近期Kuking等^［18］研究了倍他乐克治疗慢性心衰的血液动力学效应：即刻（用药2小时）无明显变化，长期治疗其临床及血液动力学参数均改善。

3倍他乐克在心律失常中的应用

3.1用药适应征^{［10，13］}：倍他乐克为Ⅱ类抗心律失常药，适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常。（1）甲亢及β-受体功能亢进等引起的窦性心动过速；（2）室上性心律失常：包括心房颤动、扑动及阵发性室上性心动过速；（3）室性心律失常：治疗经验不多，可能对缺血性心脏病和由运动、情绪变动所引发的室性心律失常效果良好。

3.2剂量与疗程^{［12，13］}：倍他乐克对β₁受体选择是普萘洛尔的10～20倍，口服每日1.5～5mg/kg，分2～3次。静注成人每次2～15mg，平均9.5mg，儿童每次0.05～0.1mg/kg，稀释后缓注，5～10分钟后可重复用药，总量1.5mg/kg。疗程取决于原