中图分类号：R972⁺.4;R541文献标识码：A

文章编号：1004-3934（2000）04-0234-03

Advances in Research of L-Arginine and Cardiovascular Diseases

YIN Shi-hua,HUA Chang-lin

（Department of Physiology,The Xianning Medical College,HubeiXianning D.437100）

WEI Jin-bo

（Department of Physiology,The Hubei Medical University,Hubei Wuhan430000）

近十年来，随着人们对一氧化氮（NO）^［1］研究的不断深入，作为NO合成前体L-精氨酸（L-Arg）^［2］，在心血管疾病的发展进程中所起的作用正日益受到科学工作者的广泛关注。

1L-Arg-NO系统

Furchgott和Zawadski于1980年首次证实在内皮细胞存在的情况下，由乙酰胆碱（Ach）介导的游离动脉可引起舒张作用，并认为在Ach引起血管反应中肯定有某种舒血管物质存在，他们将此种物质命名为内皮细胞衍生舒张因子（EDRF），1987年Palmer证实NO与EDRF具有相同的化学性质，现已知EDRF即NO。

NO可持续不断地从内皮细胞中合成并释放，它是一氧化氮合酶（Nitric Oxide-Synthase;NOS）以L-Arg和分子氧为底物，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）为辅因子提供电子，以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和四喋呤传递电子，生成中间体对羟基-精氨酸，然后形成NO和L-胍氨酸（L-citv），其中NOS是NO生成的最主要限速因子，NO合成后可迅速弥散进入邻近的平滑肌细胞，激活水溶性鸟苷酸环化酶，从而使三磷酸鸟苷（GTP）大量生成环磷酸鸟苷（cGMP）导致血管舒张^［3］，NO缺乏或相对不足可导致血管痉挛，从而提示L-Arg-NO途径在高血压、动脉粥样硬化以及其它心血管疾病中发挥着重要作用。

2L-Arg与高血压

实验证明^［4］高血压存在不同程度的内皮细胞功能障碍。具体表现在Ach等扩血管物质引发内皮依赖性血管舒张能力下降，原因在于内皮细胞产生的NO减少，或内皮源性收缩因子增多，其中L-Arg-NO通路的功能低下，NO合成不足具有重要作用。另外有报道高血压时血管内皮细胞NOS活性降低，其基因表达与转录亦减少。

L-Arg可松弛离体血管，松弛冠状血管较松弛胸主动脉明显。但L-Arg的血管松弛作用在正常血压大鼠和高血压大鼠有明显差别，Pucci等报道L-Arg对正常大鼠主动脉环张力和cGMP无影响，但在主动脉缩窄后7～14d的高血压大鼠，L-Arg的剂量依赖性松弛内皮完整和去内皮的主动脉环，升高cGMP含量，对灌注血管紧张素Ⅱ7～8d的高血压大鼠主动脉也有类似的松弛，但是对主动脉缩窄后28～42d的高血压大鼠主动脉又变得无作用。在正常血压和自发性高血压大鼠（SHR），通过管腔局部应用L-Arg可扩张软脑膜血管，但在SHR的血管扩张作用远较正常血压大鼠明显，前者约后者的三倍^［5］。L-Arg对高血压大鼠的血管作用仅部分依赖于血管内皮，除通过NO介导外，还有其它机制如环氧化酶产物前列环素（PGI₂）等参与。超氧化物歧化酶也能降低L-Arg的血管扩张效应，说明也有超氧自由基参与L-Arg在SHR的扩血管效应。

Higashi等^［6］报道对轻度原发性高血压患者输注L-Arg可使平均动脉压及肾血管阻力降低。高连如等^［7］报道在原发性高血压患者，给予静脉滴注NO合成前体L-Arg平均动脉压明显降低，心率增快，血浆内皮素（ET）降低，cGMP活性增高。提示L-Arg在治疗原发性高血压的同时，可提高心率，增加心输出量，对内皮产生的ET有拮抗作用，证明L-Arg对血压调节及高血压治疗方面有一定的作用。

有人证明在肾注L-Arg则肾血管扩张，排泌钠和钾均增高，肾小球滤过率不变，补充L-Arg对盐敏感大鼠有很好的疗效^［8］，能够提高NOS活性，促进NO生成，降低血压所致的脏器损害。报道研究提示^［9］L-Arg能减轻老龄自发性高血压大鼠肾脏损害。

L-Arg对高血压的影响还受年龄的影响。30岁以前L-Arg通过L-Arg-NO通路对血压的影响一般正常。30岁后则可能出现L-Arg-NO通路障碍。因为随年龄的增高，内皮依赖性血管舒张反应就相应减弱^［10］。高血压与衰老对血管结构与功能具有相似的影响，而高血压使衰老过程中出现的内皮功能障碍提前表现出来。

L-Arg能有效地降低正常人及高血压患者的血压^［6］。由于受年龄因素的影响，正常老年人及高血压患者对L-Arg的反应减弱，这主要是因为血管内皮细胞产生依赖环氧化酶的内皮源性收缩因子［血栓素A₂（TXA₂）、前列腺素H₂（PGH₂）］增多，而使用环氧化酶抑制剂能提高或恢复L-Arg的疗效，因此在中老年高血压患者，L-Arg及其它药物联用，很有必要。

在原发性高血压患者可出现一系列血小板功能异常。实验证明血小板亦可以L-Arg为底物生成NO，NO则通过激活鸟苷酸环化酶使胞浆内Ca²⁺下降，从而抑制血小板的粘附与聚集^［11］。额外补充L-Arg能促使血小板L-Arg转运^［12］，在一定浓度范围内随L-Arg浓度升高，精氨酸转运率加快。

L-Arg作用为一种降压物质已得到许多实 验的证明^［13］，L-Arg对血压的调节机理目前大多数研究限于L-Arg-NO通路，其它机理有待进一步研究。

作为一种理想降压药物有降压作用外，能否积极预防和逆转高血压引起的心、脑、肾大动脉结构的改变，能否减少或不增加心血管危险因素，如血脂、血糖的代谢等，有关这方面的研究尚缺乏有力的报道。

3L-Arg与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）病变以内膜斑块形成为主要特征，内膜损伤是内膜病变发生的关键环节，内膜损伤后，使内皮功能紊乱、内膜增生、细胞外基质堆积和脂质堆积、血管内皮功能紊乱诱导一系列病理生理学改变：如内皮通透性增加^［14］；血管舒张功能障碍与内皮生长有关的生长因子和细胞因子异常分泌及调节异常，血小板粘附和聚集，炎细胞粘附和浸润，脂蛋白氧化修饰等。L-Arg能逆转AS时，血管内皮依赖性松弛功能障碍^［15］，正常血管并不缺乏L-Arg，但高胆固醇血症等病理情况下可出现NO氧化分解加速，使L-Arg耗竭，进而导致NO减少，实验证明，高脂血症血浆中和AS血管壁L-Arg相对不足，补充L-Arg可增加血管壁L-Arg含量^［16］。另外L-Arg可降低血脂胆固醇进而使粥样硬化斑块内胆固醇含量减少，阻止斑块进展，甚至可使斑块面积缩小，有研究表明给家兔额外补充L-Arg可缩小冠状动脉斑块面积和降低斑块内的胆固醇含量。L-Arg还可降低高胆固醇血症^［15］和冠心病心绞痛患者的血清胆固醇，改善机体缺血症状^［17］。

L-Arg抗AS血管内膜损伤机理：血管内膜损伤可反应在血管内皮通透性增加，内皮依赖性血管舒张功能障碍，血管内皮-炎细胞粘附作用增强，脂质过氧化及氧化型低密度脂质蛋白增加并在血管内皮下堆积，血管平滑肌细胞增生以及新生内膜形成与细胞增殖和凋亡密切相关的基因表达失衡。L-Arg通过L-Arg-NO通路可能通过下列机制对以上血管内膜损伤具有一定的调节作用：（1）L-Arg能降低血管内皮通透性；（2）L-Arg能改善血管内皮依赖性舒张功能；（3）L-Arg能降低血管内皮细胞的粘附性；（4）L-Arg能有效地抑制高胆固醇所致的血清脂质过氧化物升高和LDL的氧化修饰作用^［18］。（5）L-Arg能有效地促进cNOS表达和NO合成增加。

4L-Arg与充血性心力衰竭

在充血性心力衰竭失代偿期可能存在着血管释放功能不足，补充L-Arg促进NO合成可能会产生有益的作用。Koifman等^［19］报道，12例Ⅱ～Ⅲ级充血性心力衰竭患者在1h内恒速静脉注入L-Arg 20克可明显升高心输出量，全身血管阻力及平均动脉压下降，心率不变，用L-Arg治疗还可改善心力衰竭患者的血管反应性，在快速右心室起博（250次/min）诱导的心力衰竭模型，Ogilvi等未能观察到静脉舒注L-Arg产生有益的血流动力学效应，仅在起博前观察到L-Arg引起心输出量增加和肺血管阻力降低^［20］，这一差异的原因可能是由于该作用在起博后17d观察，L-Arg效应时间较早，有人发现，犬起博后4周才出现NO合成下降，3周时内皮NO生成不但未降反而可能增强。

5L-Arg与心肌缺血再灌

尽管已有许多研究证实，外源性NO补充能减轻心肌缺血再灌注损伤，供应NO合成的前体L-Arg能否使内源性NO大量释放，从理论上讲，促进内源性NO释放较外源性NO有更多优点。（1）NO释放具有部位特异性（内皮与血浆交界面）和时相特异性（再灌注时释放多）；（2）内源性NO分布不依赖于足够的冠状动脉血流量；（3）生成的NO浓度有一定的自我调节机制，避免了高浓度NO可能的不良反应。

在大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型上，缺血前10分钟用L-Arg（3mmol/L）灌注可明显减轻缺血再灌后心脏收缩功能损伤，防止冠状动脉流出液中NO浓度下降^［21］。应用中性粒细胞再灌注的心肌损伤模型上，L-Arg除可改善心脏收缩功能外，还可抑制缺血心肌中性粒细胞聚积。Sato等^［22］<