中图分类号：R541.6⁺1；Q575⁺.11文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)03-0134-04

Growth Hormone and Heart Failure

ZHAO Jing，ZHANG Yun,ZHANG Wei

(Department of Cardiology,The Affiliated Hospital of Shandong Medical University,ShandongJinan250012)

近年来的研究表明，生长激素(GH)不仅可以调节生长及营养代谢、骨胳肌的活动，而且在心血管生理中也起着重要作用。它是胚胎及儿时心脏发育及成年后维持心脏形态和功能的必不可少的激素^［1］。流行病学资料表明，生长激素缺乏(GHD)尤其是先天性病人，心脏萎缩，心脏活动和运动耐量明显下降，心血管病死亡率高，大多死于心衰，此类病人对常用的抗心衰治疗无效，而生长激素替代治疗有效。

随着对生长激素心脏生理功能研究的不断深入，人们试图开创一条用各种生长因子治疗心衰的途径。这种新的治疗策略与传统的治疗目的不同，不是要延缓心脏的过度肥厚，而是造成衰竭变薄心肌的“生理性”肥厚。已有资料表明，GH及胰岛素样生长因子-1(IGH-1)对几种实验性心衰模型有效^［2-4］。有关这方面的临床研究也开始在世界范围内进行。本文就生长激素在心衰治疗中的基础与临床研究进展作一综述。

1生长激素及其介质IGF-1的生物学特性

GH是垂体前叶分泌的一种含有191个氨基酸的多肽。种群不同，其结构及组成也不尽相同。人生长激素的分子量是21 500D(≈2.15×10⁴u)，含有两个二硫键，其大部分作用是通过IGF-1(一种含有70个氨基酸的碱性多肽)介导的。最初认为在生长激素的刺激下，IGF-1主要在肝脏合成并分泌，执行循环激素的功能。目前研究发现许多肝外组织亦有生长激素结合位点，并且证实IGF-1在体内组织中几乎是无所不在的。IGF-1可在心肌组织内合成，在心肌内起旁分泌和自分泌作用，此外其它组织产生的IGF-1也可以内分泌形式作用于心肌组织。心肌内的生长激素受体的表达高于其它组织，生长激素同其受体结合后的细胞内信号转导途径目前正在研究，其中包括tyrosine kinase JAK2,MAP kinase和STAT转录因子的激活等^［5］。

大鼠给予生长激素后心脏IGF-1 mRNA表达增多，IGF-1含量增加，心肌细胞IGF-1受体表达也增加，意味着IGF-1参与心肌细胞的生长和增殖。IGF-1可刺激培养心肌细胞的蛋白合成、心肌细丝的堆集和肌凝蛋白轻链-2、骨骼肌α-链和肌钙蛋白I等一系列肌肉特异性基因的转录^［6］。总之，GH/IGF-1在维持心脏的形态和功能方面起着重要作用。当然，值得一提的是IGF-1并非为GH的唯一介质，比如GH还可刺激血小板源性生长因子(PDGF)在心肌组织和原癌基因c-myc等在许多组织中的表达。

2GH对心功能的影响

2.1直接作用：

2.1.1促进心肌组织生长，改变心脏几何形态：生长激素对心血管生理的重要性，来自生长激素分泌发生改变的临床病人的心脏形态、功能及横剖面的测量。部分成人生长激素缺乏表现为左室重量及功能下降，而先天性生长激素缺乏者则有明显心脏结构和功能的异常。在GH分泌过量的巨人症或肢端肥大症患者中，左室重量增加，室壁增厚，室腔容积稍大或正常，表现为心脏的向心性肥厚，说明GH有促进心肌组织生长的作用^［1］。

左室收缩末室壁张力是临床上用来评价心脏后负荷的常用指标。根据Laplace定律，左室收缩末室壁张力与左室内压和左室腔径大小成正比，与心室壁厚度成反比。室壁张力是心脏功能的决定因素，张力越高，每搏射血量和心肌纤维缩短速度越低。在决定室壁张力的三个因素中，生长激素主要通过改变室壁厚度以调节张力大小。扩张型心肌病(DCM)无论是特发性的还是继发于GHD或缺血性心脏病，其主要特征为：左室腔显著扩大，而不伴有足够的代偿性心肌肥厚，故其室壁张力显著增加，心肌收缩力明显下降。因此通过生长激素调节DCM的心脏几何构形，增加其室壁厚度，降低室壁张力可能是生长激素改善心衰病人心功能的主要机理^［7］。

2.1.2增强心肌收缩力：生长激素不仅可改善心脏结构，而且还可以增加心肌细胞的收缩力。心肌收缩力是指心肌不依赖于前后负荷而改变其力学活动的一种内在特性。心肌收缩能力受多种因素的影响，兴奋-收缩耦联过程中的各个环节均能影响收缩能力，其中横桥联接数(活化横桥数)和肌球蛋白的三磷酸腺苷(ATP)酶活性是控制收缩力的主要因素，而横桥联接数取决于兴奋后胞浆钙离子浓度的升高程度和肌钙蛋白对钙离子的亲和力。凡能增加兴奋后胞浆钙离子浓度和/或肌钙蛋白对钙离子亲和力的因素均可增加横桥联接的比例。在移植生长激素高分泌性细胞株GH₃的大鼠模型中，心室乳头肌细胞的收缩力增加。有研究表明，生长激素和IGF-1可能通过抑制钾离子外流，使动作电位延长，钙离子内流增加，且增强钙离子与肌纤维蛋白的亲合力，以增加心肌收缩力^［8，9］。

2.1.3改善能量转换为机械力的效率：在GH过量分泌的动物实验模型中，大鼠的心肌肌球蛋白发生改变，即肌球蛋白酶活性降低，其同功酶由活性较高的V₁向活性较低的V₃转化^［10］，以使心肌在耗能较低的基础上继续完成射血功能。尽管肌球蛋白表型由V₁向V₃转换，但心肌收缩力不变，提示有更多的横桥参与心肌收缩，从而使心肌以更为经济的能量消耗方式工作，即GH治疗后心脏做功增加，而耗氧量及能量产生较小，这对能量储备本已降低的终末期心衰尤为有益。与磷酸二酯酶抑制剂、甲状腺素等正性肌力药不同，GH或许会改善心衰病人的长期预后，因为前者是通过增加心肌细胞能量消耗而产生正性肌力效应的，而GH则否。

2.1.4GH与细胞凋亡：近年来基础和临床研究表明，在心衰的发展过程中，细胞凋亡可能占有一定作用。Narula和Olivetti等^{［11，12］}采用TUNEL方法分析终末期心衰心肌细胞的凋亡率，发现心衰组细胞凋亡率明显增加，说明细胞凋亡引起功能心肌细胞的减少，这可部分解释心衰病人左室功能的进行性下降，但其具体机制尚不明了。Cheng等^［13］认为，室壁张力增高可诱导心肌细胞凋亡，而IGF-1业以证明可抑制缺血损伤心肌细胞的凋亡。故理论上GH/IGF-1治疗心衰将抑制心肌细胞凋亡，以保存更多的存活心肌，防止心功能进一步恶化。

2.2GH对心功能的间接作用：

GH还可以通过许多心外机制间接影响心功能，表现如下：

2.2.1血容量扩张：GH可通过刺激肾脏再吸收、减少心房利钠多肽分泌、活化肾素血管紧张素醛固酮(RAA)系统、增加红细胞产生等机制引起血容量扩张，使左室前负荷增加。根据Frank-Starling机制，左室前负荷增加，舒张末期心肌纤维增加，心搏量可相应增加，表现为左室功能曲线上升。这已在GHD替代治疗和病程较短的肢端肥大症中得到证实。部分病例可表现为踝部水肿和关节肿胀，但由于同时肾脏血流动力学状态得以改善和肾小球滤过率的增加，多数病人可耐受。

2.2.2降低外周血管阻力：尽管GH可引起水钠潴留和血容量扩张，但其并不能使动脉血压增高，相反在巨人症患者外周血管阻力明显下降，表现为一种高动力状态。GH/IGF-1的此种血管扩张效应是内皮细胞依赖性的，可能与其促进内皮细胞合成一氧化氮(NO)有关。

2.2.3增加骨骼肌重量和力量：

GH/IGF-1可促进体内非脂肪组织合成，使蛋白合成增加。伴有心源性恶液质的病人，其血浆中IGF-1水平明显下降，给予GH治疗后，病人体重明显增加，体重/胫骨比值增加，心功能得以改善，活动耐量显著增强。

3GH/IGF-1在心衰中的治疗作用

3.1实验研究：

1992年Castagnino等^［2］报道在实验性心肌梗死的动物模型中，用GH治疗3天，可保护心肌细胞的胶原网状结构，减少左室室壁瘤的发生。继而在doxorubicin诱致的心肌病大鼠模型中，IGF-1首次用于心功能不全的治疗，发现可使大鼠的心输出量增加^［14］。Yang等^［4］对大鼠分别行结扎冠脉术或假手术，术后1周结扎冠脉的大鼠心电图均有Q波，提示发生心肌梗死。术后4周起，给予GH 2mg/(kg*d)或赋形剂治疗15天，术后6周GH治疗的大鼠，其左室dp/dt、心输出量(CO)及每搏量均较对照组明显增高，而外周血管阻力则明显下降。Robert等^［15］发现IGF-1能促进非梗死心肌肥厚，而不伴有胶原纤维的增加和心肌毛细血管密度的降低，说明IGF-1可造成心肌的“生理性”肥厚。然而Shen等^［16］在14只采用快速心室起搏造成的犬心衰实验模型中，给予GH 0.56mg/(kg*d)治疗4周，发现GH治疗组体重及IGF-1明显增加，但左室收缩、舒张功能及体循环阻力与赋形剂治疗组无明显差异，作者认为可能是由于不同心衰模型的建立而影响了对GH的治疗反应。所以关于GH在心衰治疗中的基础研究仍有待于进一步深入。

3.2临床研究：

随着基础理论的深入，GH已经初步用于DCM的治疗。1989年，Cuneo^［17］首先报道用GH 12 U/d治疗1例由于GHD引起的DCM，此病人对常规抗心衰治疗<