中图分类号：Q591.9；Q516文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)03-0157-03

Progress in the Studying of the Renin Angiotension System

And the Signal Transduction of Angiotensin Ⅱ

DU Nai-li,QI Wen-hang

(Department of Cardiology,Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical University,Shanghai200025)

肾素血管紧张素系统(RAS)是一个重要的水电解质平衡调节系统。近年来，研究发现除循环RAS外，局部组织如心脏、血管壁、肾脏、脑等也具有独立的RAS，主要调节局部组织的生长和分化^［1］。而且除AngⅡ外，血管紧张素1-7(Ang 1-7)也是RAS中的重要生物活性成分，对AngⅡ具有反向调节作用^［2］。同时，随着细胞和分子生物学的发展，人们对AngⅡ的生成途径和其作用机制有了更加深入的认识，对AngⅡ信号转导机制的研究取得了一些重大进展。

1RAS

以往认为RAS的主要成分为血管紧张素原、肾素、AngⅠ、ACE、和AngⅡ，近年又增加了Ang 1-7。血管紧张素原是一种主要来源于肝小叶中央周围区的球蛋白，其它组织如肾脏、脑、心脏等也有血管紧张素原mRNA表达^［3］。肾素主要来源于肾近球细胞，首先肾素mRNA在近球细胞内产生前肾素原，然后再移去一个单肽并糖基化转变为肾素原。一些肾素原在细胞内转化为肾素，另一些肾素原直接进入血液循环。血管组织对肾素原摄取较多，因此血管可能是肾素原转化为肾素的主要部位^［4］。局部组织如肾脏、肾上腺、脑、心脏等也能合成肾素^［5］。但是，局部组织产生的肾素是主要来源于血浆摄取，还是主要来源于自身合成还有待于进一步研究。

ACE是一种二肽羧基肽酶，可把AngⅠ转化为AngⅡ。但是ACE抑制剂(ACEI)并不能完全阻断AngⅡ的产生^［6］，因此人们怀疑体内可能存在其它AngⅡ生成过程。1990年，Urata等^［7］从人的心脏中发现一种糜蛋白样丝氨酸蛋白酶即胃促胰酶(Chymase)，能作用于AngⅠ的羧基末端，使之转化为AngⅡ。随后发现除心脏外，许多其它组织如血管、肺、肾脏和肝脏中也有胃促胰酶，与ACE不同点在于胃促胰酶不存在于血浆^［7，8］。生化研究发现ACEI仅能阻止10%～20%的AngⅡ生成^［7，9］，提示胃促胰酶在AngⅡ的生成中可能起了很重要的作用。但也有报道ACEI能阻止90%的AngⅡ生成，ACE途径是AngⅡ生成的主要途径^［10］。此外，血管紧张素原在一些酶的作用下也可不经过AngⅠ步骤，直接转化为AngⅡ。这些酶有中性粒细胞中的组织蛋白酶G和弹性蛋白酶，血管组织中的组织纤溶酶原致活酶和tonin。在体外，组织蛋白酶G、组织纤溶酶原致活酶和tonin也可催化AngⅠ转化为AngⅡ^［11］。因此，从上述AngⅡ的各生成途径上考虑，单纯用ACEI不能完全阻断AngⅡ的产生，肾素抑制剂和AngⅡ受体拮抗剂可能会发挥更为有效的作用。

AngⅡ是RAS中的一种主要生物活性成分。目前发现AngⅡ主要有如下作用^［12］：(1)强烈的缩血管及促血管增生作用。(2)促进肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，增加水钠潴留，降低血钾。(3)对肾的作用：抑制肾素释放，促进前列腺素的释放，增加肾小管钠的重吸收影响肾胚胎时期的发育。(4)对脑的作用：引起渴感和促进加压素的释放。(5)对心脏的作用：增加心肌收缩力，引起心室肥厚和心肌纤维化。

Ang 1-7是由AngⅠ在一些组织特异性内肽酶的作用下生成的。这些酶目前已在神经上皮细胞(脯氨酸内肽酶)，血管内皮细胞(脯氨酸内肽酶和含有巯基的酶)和平滑肌细胞(金属内肽酶)发现，它们裂解AngⅠ第七位脯氨酸和第八位苯丙氨酸之间的肽键生成Ang 1-7^［2］。此外，AngⅡ在脯氨酸内肽酶和脯氨酸羟基肽酶的作用下也可生成Ang 1-7^［2，13］。任何增加血浆或组织AngⅠ水平的条件均能增加Ang 1-7产生，ACEI可使血浆Ang 1-7水平升高25～50倍^［14］。实验证明Ang 1-7也是一种重要的生物活性物质，具有如下作用^［2］：(1)增加脑的传出冲动，促进下丘脑加压素的释放，增加PGE₂合成。(2)扩血管、降压作用。(3)抑制血管平滑肌细胞生长。(4)调节水电解质平衡。

2AngⅡ的信号转导机制

现有的研究表明，AngⅡ的所有生物学作用均是通过位于组织细胞上的特异性受体介导的。AngⅡ受体有AT₁和AT₂两种亚型，均是G蛋白偶联受体家族的成员。迄今为止，AT₂受体激活的信号转导途径还不清楚，且AngⅡ的已知所有生物学作用都是由AT₁受体介导的^［15］，因此本文着重讨论AT₁受体的信号转导途径。

AngⅡ作用于AT₁受体可激活AT₁受体，其信号转导途径主要有MAPKs途径、JAK-STAT途径和SAPKS途径。

2.1MAPKs(促分裂原激活蛋白激酶)途径：

MAPKs也被称为胞外信号调节激酶(Extracellular signal regulated kinase;ERK)，属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，AngⅡ可引起MAPKs发生酪氨酸磷酸化而使其活化。活化的MAPKs有两种形式：p44^MAPK(ERK₁)和p42^MAPK(ERK₂)^［16］。活化MAPKs的途径主要有两种：G蛋白途径和p21Ras途径。

2.1.1G蛋白途径：G蛋白是一种偶链蛋白，是由α、β和γ亚单位构成的异型三聚体结构。受体的形态改变信息传至α亚单位，可使α和β γ亚单位分离。α和β γ亚单位均能激活下游信号，Gα亚单位主要有三种：Gαs、Gαi、Gαq,它们与受体的不同部位结合，AT₁受体、α₁受体、ET-1受体均利用Gαq^［17］。AngⅡ作用于AT₁受体后，Gαq.GTP释放，激活plc-β，催化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇水解为1，4，5-三磷酸肌醇(IP₃)和二酰甘油(DAG)。IP₃促进细胞内钙库释放Ca²⁺，DAG激活PKC^［18］。然而，Marrero等发现在培养的血管平滑肌细胞(VSMC)中并无plc-β，而AngⅡ仍然可以使VSMC迅速产生IP₃，由此想到可能存在另一种IP₃产生途径^［19］。已知Plc主要有三种：plc-β、plc-γ、plc-δ。plc-β由G蛋白亚单位激活，plc-γ由酪氨酸磷酸化激活，plc-δ的激活途径还不清楚^［20］。实验证明AngⅡ可使VAMC中的plc-γ发生酪氨酸磷酸化，并由此激活下游信号，并且在VSMC和肾小球系膜细胞中，介导信号转导的plc主要为plc-γ1，AngⅡ和AT₁受体结合可直接活化pp60c-src(src家族的一个成员)，后者再使plc-γ磷酸化，或使AT₁受体本身磷酸化，促使细胞产生IP₃和DAG，激活PKC^{［19，21］}。

PKC激活MAPKs可能通过C-Raf₁。C-Raf₁是Ras-Raf-MAPKK-MAPK信号链的一种成分。PKC再通过磷酸化激活MAPKK和MAPK。实验发现机械牵张乳鼠心肌细胞可使C-Raf₁和MAPK发生磷酸化，AT₁受体拮抗剂和PKC抑制剂可抑制C-Raf₁和MAPK的磷酸化，抑制其活化^［22］。

2.1.2p21Ras途径：p21Ras是一种小分子量的GTP结合蛋白，仅由一条链构成，又称小G蛋白，本身具有GTP酶活性。非活化形式的Ras-GDP释放GDP而结合GTP，成为活化形式的Ras-GTP，即p21Ras。活化的p21Ras可把Raf吸附到细胞膜，激活Raf。目前发现p21Ras激活并不是Gαq激活的结果，而是由连接蛋白Shc磷酸化后与适应蛋白Grb₂(生长因子受体结合蛋白-2)和鸟苷酸交换因子SOS(son of sevenless)结合形成shc-Grb2-sos复合物激活^［23］。在心脏成纤维细胞和VSMC均观察到AngⅡ可使Shc磷酸化，且负责Shc磷酸化的激酶是Src家族，如Fyn^{［24，25］}。因此通过p21Ras激活MAKPs的途径为Src家族激酶(Shc-Grb2-sos)复合物p21Ras-Raf-MAPKK-MAPK。

2.2JAK-STAT途径：

JAK(Janus kinase)为一类胞浆酪氨酸激酶，已知有JAK₁、JAK₂、JAK₃、TYK₂和Hopscotch^［26］。JAK是早期生长应答基因如c-fos、c-jun mRNA表达的主要介导者。JAK激活将启动底物蛋白补充到已激活的受体复合物，使其磷酸化，其中最重要的底物蛋白就是STAT(signal transduction and activator of transcription)^［27］。已知有六种STAT，即STAT_1-6。STAT以其SH2结构域与受体分子胞浆区磷酸化的酪氨酸结合，为JAK所磷酸化和活化。活化的STAT₁与STAT₂形成二聚体，进一步结合P48形成ISGF₃复合物(Interferon-stimulated growth factor complex 3)。此蛋白复合物移位至细胞核，结合特异性的DNA序列，刺激原癌基因如c-fos等的转录^［28］。因此JAK-STAT途径是细胞表面受体与核转录反应之间的一条直接通路。

在培养的VSMC，AngⅡ可引起JAK₂和TYK₂的快速酪氨酸磷酸化，导致JAK₂活性增高，并伴随着STAT₁和STAT₂加速磷酸化^［29］。在培养的成纤维细胞，AngⅡ可诱导STAT蛋白磷酸化并移位至细胞核，激发基因转录^<