中图分类号：R542.2文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)03-0129-05

Advances in Treatment of Dilated Cardiomyopathy

WANG Guo-gan,LIANG Yan,SONG You-cheng

(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing100037)

扩张型心肌病(DCM)是一种原因不明的心肌疾病，主要表现为心肌收缩期泵功能障碍，预后差，严重影响患者生存。多年来，世界各国许多学者在治疗DCM领域进行不懈探索，本文复习近年来国内外文献，作一概述。

1药物治疗

1.1钙离子拮抗剂：

以往文献^［1］提出第一代钙离子拮抗剂对DCM有潜在的增加慢性心力衰竭患者的发病率和病死率，对伴左心室收缩功能低下者尤应慎重应用。第二代钙离子拮抗剂显示较强的扩张血管和较好的血流动力学，但不能改善DCM患者运动耐力、发病率和病死率。其中，尼卡地平和尼索地平有危害作用，不宜用于中～重度心力衰竭患者。Figulla等^［2］在多中心试验中发现地尔硫能明显提高DCM患者静息时心脏指数(CI)和心搏指数(SI)，也能提高运动耐力。

晚近，临床随机双盲PRAISE试验^［1-3］提示新的钙拮抗剂氨氯地平(amlodipine)能延长DCM患者的存活率，对严重心衰患者不增加心血管发病率和病死率。动物实验显示^［4］氨氯地平可引起剂量依赖性氮化物产生的增加，同时也增加大冠状动脉和主动脉内氮化物的产生，后者反映一氧化氮(NO)形成。局部血管释放NO，使血管扩张。而地尔硫和硝苯吡啶无此功能。MohlerⅢ等^［5］认为氨氯地平对心衰患者有效，可能是由于该药减低白细胞介素-6等细胞因子所致。

1.2β-受体阻滞剂：

多年来，DCM患者应用β-受体阻滞剂一直存在争议。由于β-受体阻滞剂对心肌收缩功能存在抑制作用，故临床应用列为禁忌。然而，1975年瑞典学者将β-受体阻滞剂用于DCM伴心动过速和严重充血性心衰患者，结果发现患者活动能力得以改善^［6］，当停用β-受体阻滞剂数周后，临床及血液动力学情况恶化。Waagstein等人^［7］报道欧洲和北美33中心，5年内383例伴心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者用β-受体阻滞剂和转换酶抑制剂(ACEI)对照试验。结果显示美多洛尔改善心功能明显优于ACEI，提示在改善心功能方面，β-受体阻滞剂作用机制不同于ACEI。Talwar等人^［8］观察56例DCM患者在用常规抗心衰药物(ACEI，利尿剂及地高辛)同时用心得安，从小剂量开始逐渐加量，结果显示心功能明显改善，左室舒张末内径(LVEDD)明显缩小(66±8→62±7mm,p＜0.01)，左室射血分数(LVEF)增大(23%→35%，p＜0.001)，心率减慢(91±14→71±5次/分，p＜0.05)，左室舒张末期压力(LVEDP)减低［21±7→14±4mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)，p＜0.05］。Dilenarda等^［9］观察586例DCM患者发现在标准抗心衰治疗(包括ACEI)辅以美多洛尔长期治疗可有效减低各种原因致病死率(30%)和减少心脏移植率。Wiklund等^［10］对345例DCM患者研究显示患者对美多洛尔耐受好，临床症状和心功能得以改善，并可防止临床症状的恶化。生活质量调查表显示，使用美多洛尔的DCM患者在18个月随访中，对生活满意度、体能活动、及总记分均有明显改善，而对照组均无明显改变。

伴充血性心衰的DCM心肌细胞对儿茶酚胺不敏感是因β-受体出现下调所致^［11］，β-受体下调主要发生在心内膜下，是由于心动过速和室壁应力过高使心内膜下血流减少所致。β-受体阻滞剂通过减低心率和减小左室收缩末室壁应力来上调β-受体^［12］。Witte等^［13］报道心得安通过增加β-受体密度达到上调效应。

随着第三代β-受体阻滞剂［Labetalol（拉倍他洛），Bucindolol（布辛多洛）和Carvedilol（卡维地洛)］的问世，给DCM患者带来了福音。Bristow等^［14］观察布辛多洛和卡维地洛在减低交感活性指标、改善左室功能方面明显优于第二代的美多洛尔，提示两者作用机制存在不同。Quaife等^［15］观察卡维地洛用于心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者，发现其能改善左室收缩功能，但不能改善左室舒张功能。Gilbert等^［16］对照卡维地洛和美多洛尔，发现虽然两者对血液动力学影响无明显差异，但卡维地洛在改善左室射血分数(LVEF)、心搏量(SV)及SI明显优于美多洛尔。卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平，降低心脏交感活性指数，而美多洛尔不能降低冠状窦去甲肾上腺素水平，实际上提高中心静脉去甲肾上腺素水平。美多洛尔能增加心脏β-受体密度，而卡维地洛并不改变心脏β-受体的表达。第三代β-受体阻滞剂具有阻滞β₁、β₂和α受体的作用，急性使用卡维地洛减低左室充盈压，与α受体阻滞致轻度血管扩张有关。卡维地洛甚至能改善心衰患者存活率^［6］。

临床应用中，β-受体阻滞剂抗心衰作用与ACEI是协同的。应从尽可能小的剂量开始，逐渐增加至最大耐受水平，持续应用超过1月才能看出疗效。如果在最初数周病情恶化，增大利尿剂用量可稳定病情，然后继续应用，以达到病情进一步改善^［6］。

1.3甲状腺素：

甲状腺素对心血管系统作用早就为人们所注意，早期人们发现甲状腺疾病时，诱发心房纤颤、心绞痛恶化、少数患者出现心力衰竭。晚近人们发现其对心血管有积极治疗的方面，包括正性肌力作用——增强心脏收缩和舒张功能、减低外周血管阻力、增加心脏排血量、降低血清胆固醇、减少心脏外科手术后房颤的发生率^{［17，18］}。

基础研究显示T₃能改变Na⁺流，使心肌收缩力和收缩速率发生改变。其中Na⁺-Ca²⁺交换改变，使心肌收缩力增强；心肌细胞复极化改变使心率增快。甲状腺素还可增加β-受体密度，从而改善了DCM患者伴随的β-受体下调，增强心肌收缩力^［18］。Fruhwald等^［19］观察61例DCM患者大多伴有亚临床型甲状腺病变。

动物实验显示^［20］小剂量T₄(1.5mg/100kg)用于心衰鼠模型3天，能产生正性肌力效应，包括左室压力增高率(dp/dt)增大和LVEDP减低。Moruzzi等^［21］观察10例DCM患者用甲状腺素(100μg/d)，LVEF增大，左室心肌变力效应得以改善，同时降低静息外周阻力和增大心输出量。Moruzzi等^［22］继续观察甲状腺素中期(3月)疗效，发现DCM患者无甲状腺功能亢进，仅血中甲状腺素增加、促甲状腺激素(TSH)减低，心脏功能得以改善，包括LVEDP减小，体循环血管阻力减低，心输出量和心率对多巴胺的反应增强，考虑上调了β-受体，同时未出现副作用。

Hamilton等^［23］对23例伴重度心衰DCM患者，静脉用T₃(累积剂量0.15～2.7μg/kg)以观察静脉用T₃安全性和血液动力学效应。结果发现患者对T₃耐受性好，未出现缺血症状和心律失常，无心率和基础代谢率改变，而心输出量增加伴外周血管阻力减低，考虑因T₃扩张外周血管所致。

甲状腺素目前尚处于个别临床试用阶段，需进一步研究及临床试验。

1.4生长激素：

近年来，人们发现生长激素(GH)不仅参与人体生长的调节过程，诸如促进肌肉质量、肌肉强度、身体结构和能量代谢，而且还影响到心脏的发育和心肌增厚的调节过程^{［24，25］}。GH水平过高或过低均可损害心脏的结构和功能，使代谢发生改变，如高脂血症，增加体内脂肪，使动脉粥样硬化提早发生，从而减少预期寿命^［24-26］。GH水平过高如肢端肥大症患者心室向心性肥厚伴高血压、心肌间质纤维化致室性心律失常、高胰岛素血症、心脏舒张功能受损。GH缺乏可减少左室心肌重量、减低LVEF，慢性GH缺乏可引起DCM甚至出现心功能衰竭。

基础实验显示GH对心肌细胞作用主要通过类胰岛素生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)完成的。IGF-Ⅰ可使培养的心肌细胞肥厚伴心肌特异基因表达增强^［26］。高血压、左室肥厚动物模型往往伴心室IGF-Ⅰ的mRNA和蛋白质表达增强。临床试验显示DCM患者左室心肌重量改变与血浆IGF-Ⅰ浓度改变相关^［27］。

基于GH用于GH缺乏患者能增加左室心肌重量，改善心功能，提示GH可用于DCM的治疗。Fazio等^［28］将重组生长激素(rhGH)用于7例伴中～重度心衰DCM患者，皮下注射4U，隔日一次，用3月后发现患者心肌重量明显增加、左室腔内径减小、左室收缩末室壁应力下降，改善运动时心输出量。Capaldo等^［29］对7例DCM患者皮下注射rhGH 4U，隔日一次，结果发现患者心肌交感活性下降，循环中醛固酮水平减少，他们认为rhGH使神经、体液交感失活作用适用于DCM患者的长期治疗。

但Osterziel等^［27］对50例DCM患者进行双盲、对照试验，皮下注射rhGH每天2U，至少12周。结果发现rhGH组患者左室心肌重量增加(27%)，但两组左室收缩末室壁应力、平均血压及收缩期血管阻力无明显差异，临床症状无明显改变。他们发现左室心肌重量的改变与IGF-Ⅰ浓度相关。Isgaard等^［30］对22例心