中图分类号：文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)03-0160-03

Application of ACEI in Pulmonary Hypertension

Secondary to Left-to-Right Shunt Congenital Heart Disease

WANG Xia-qin,ZHOU Tong-fu

(Department of Pediatrics,The Second Affiliated Hospital of West China University of Medical Sciences,SichuanChengdu610041)

小儿肺动脉高压（PH）以左向右分流先天性心脏病所致的PH最为多见，它可发生于小儿先天性心脏病演变过程中的各个阶段，也常常是不少先心病手术时间和方式选择以及导致死亡的重要因素。受到血管扩张剂治疗顽固性左心衰竭的启发，从1951年起^［1］，许多学者开始使用扩血管药物治疗PH，希望能通过扩张肺小动脉，达到降低肺动脉压力、肺血管阻力及右室后负荷的目的，从而改善临床症状。近年来，虽然许多学者在用扩血管药物治疗肺动脉高压方面作了大量的研究，仍有一些重要问题有待解决，如哪些肺动脉高压病人用扩血管药物治疗最可能有效？哪些最可能产生相反作用？血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是目前使用最广泛的血管扩张剂之一，近20年国内外文献出现不少临床应用ACEI治疗左向右分流先心病肺动脉高压取得良好效果的报告^［2-5］。但作为血管扩张剂，ACEI在治疗肺动脉高压时仍存在上述问题，是否有效尚需根据最终产生的血流动力学效应来具体分析。以下本文将就小儿左向右分流先心病肺动脉高压及ACEI应用的研究现状作扼要综述。

1先心病肺动脉高压的发病机制

1.1肺血管阻力的增加：肺循环的调节方式可以通过被动及主动两种方式进行。肺循环在结构上有以下几个特点：（1）与直径相同的体循环动脉相比，肺动脉弹性组织更多，而肌层则较薄；（2）肺毛细血管前小动脉和其后的小静脉几乎没有平滑肌成分，而这些成分在体循环是决定其血压的因素之一；(3）肺循环的静脉和小静脉内没有静脉瓣^［6］。鉴于这些特点，正常肺循环是相对低压力、低阻力和扩张性大的系统，被动调节在肺循环调节中占有相当重要的位置。在先心病左向右分流时，右心输出量增加使肺血管被动扩张。由于肺血管的极大顺应性，肺循环的阻力并不增加，反而降低。此后，主动调节开始参与，肺循环主动调节包括：（1）神经调节：以交感神经兴奋为主的植物神经调节参与，可释放兴奋性神经递质儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等），使肺血管发生痉挛、收缩、张力增加；（2）体液调节：许多生物活性物质在肺内被激活、灭活、合成或释放，其中有许多对肺血管舒缩有重要作用，能引起肺血管收缩。导致阻力增高的生物活性物质有组胺、血管紧张素、儿茶酚胺、白三烯等。在这些因素的协同作用下，肺血管出现反应性收缩，使肺血管阻力增加。在左向右分流先心病早期，这是肺动脉压增加的主要原因，亦是肺循环对其血流量增加的自我调节反应。

1.2内皮细胞与平滑肌细胞间的相互作用：肺动脉内皮细胞及其与平滑肌细胞间的相互作用在决定肺血管张力及反应性方面起着十分重要的作用。现已发现，在正常生理情况下，血管内皮细胞可分泌内皮衍化收缩因子（Endothelium-derived contracting factor;EDCF）和内皮衍化舒张因子（EDRF），二者均作用于平滑肌细胞，前者使之收缩，后者使之舒张，他们之间的动态平衡可调节血管壁的紧张度，在维持肺血管基础张力时发挥重要作用^［7］。大量的左向右分流，增加了作用于肺血管壁的剪切应力，使内皮细胞机械损伤不可避免，使EDCF分泌增加或EDRF分泌减少；损伤的内皮细胞还可分泌内皮素，他们作用于血管平滑肌细胞，使之收缩，从而肺血管张力增加。肺血管壁增厚是左向右分流先心病肺动脉高压和肺血管阻力增加的最重要原因之一。肺血管壁增厚是由血管壁细胞增殖、细胞外基质增加导致的。近年来一些实验进一步证实，肺动脉中膜平滑肌细胞和外膜成纤维细胞的增殖是受内皮细胞调控的^［8，9］。在血管壁损伤时，内皮细胞可分泌促生长因子，同时抗生长因子分泌不足，以促进这两种细胞的增殖。另外，肺循环持续的高流量损伤内皮细胞，可使血管壁中间型细胞和周细胞失去内皮细胞的控制而呈现增生肥大，并可分化成平滑肌细胞，从而使部分肌型或非肌型动脉变为肌型动脉；细胞的增殖肥大、基质分泌增加，导致管壁增厚，管腔狭小。

以上所有病理过程的最终结果都将导致左向右分流先心病PH的形成和发展，有些甚至发展成为阻塞性肺血管病变，导致不可逆的梗阻性肺动脉高压（艾森曼格综合征）。

2ACEI的作用及其机制

ACEI的成功研制是近代心血管药物进展的里程碑之一^［10］。自1965年发现蝮蛇的多肽类毒素能抑制ACE后，ACEI的研究工作进展迅速。第一个用于临床的ACEI为teprotide，但需静脉注射，以后人工合成了可口服的ACEI^［11］。卡托普利和依那普利是此类药物的代表，已广泛应用于抗高血压和心力衰竭。作用机制如下：

2.1抑制RAAS：ACEI可抑制ACE的活性，阻止AngⅠ转变成AngⅡ，消除AngⅡ的有害作用^［12］。AngⅡ可直接作用于血管使之收缩，升高血压；它还有生长因子的作用，诱导c-myc、c-fos原癌基因的mRNA表达，使血管平滑肌和细胞外间质增生，心肌细胞肥大与增生，在心血管病理性重构中起重要作用^［13］。心力衰竭时，肾素-血管紧张素醛固酮系统（RAAS）激活，AngⅡ生成增加可导致血管收缩增强，后负荷增加，心排出量下降。所以，ACEI通过抑制RAAS达到降低血压，增加心输出量，抗心血管病理性重构的作用。

2.2抑制交感神经递质释放：RAAS和交感神经系统之间有相互促进作用^［14］。研究表明，AngⅡ可促进交感神经末梢去甲肾上腺素释放，阻止它再摄取，增强去甲肾上腺素突触后效应来增加交感神经系统活性。因而ACEI能通过减少AngⅡ的产生，减弱AngⅡ促去甲肾上腺素释放的效应，降低交感神经对心血管的张力。

2.3ACEI对激肽释放酶-激肽系统及前列腺素系统的作用：ACEI有保存缓激肽的作用。ACE可降解缓激肽，故ACEI可减缓缓激肽的降解，使之激活与G-蛋白耦联的缓激肽B₂受体，进而激活磷脂酶（PLC）和磷脂酶A₂（PLA₂），诱生前列环素（PGI₂）与一氧化氮（NO），产生血管保护作用并舒张血管^［15］。

2.4ACEI对血管内皮细胞的保护作用：动物实验与临床研究表明，ACEI有保护血管内皮细胞的作用，能逆转高血压、心力衰竭引起的内皮功能损伤，恢复或改善内皮细胞依赖性的血管舒张作用^［16］。另有动物实验表明，ACEI可降低内皮素在疾病过程中的作用，这种效应可能是缓激肽蓄积所致^［17］。

3ACEI在左向右分流肺动脉高压中的应用

许多学者从80年代起就开始试用ACEI治疗肺动脉高压。Rich等^［18］用卡托普利治疗原发性肺动脉高压，并未发现使肺动脉压下降的有效作用，而Kastanos等^［19］则报告了3例继发于慢性阻塞性肺病的肺动脉高压患者，用卡托普利治疗后，平均肺动脉压力降低，心输出量增加，他们认为卡托普利对继发于慢阻肺的PH尤其有效。Escudero等^［2］将ACEI用于先心病PH，他们用依那普利治疗3例室间隔缺损、1例房间隔缺损、1例动脉导管未闭伴PH患者，发现可降低平均肺动脉压、肺血管阻力，因此得出ACEI治疗先心病PH有效。ACEI对各种血流动力学分型的左向右分流先心病治疗效果究竟如何呢，以下将作具体分析：

3.1综合Webster等的研究结果可知^［3-5］，左向右分流先心病早期，肺血管阻力（PVR）无明显增高而又伴有心功能衰竭时，应用ACEI是可行的。心力衰竭时，机体的神经内分泌被激活，释放出儿茶酚胺、AngⅡ等缩血管、强心物质，造成外周血管收缩，阻力明显增加，这既是代偿机制之一，又是加重心血管重构和促进心衰恶化的重要因素。由于ACEI可抑制神经内分泌过度激活，因此，此时用ACEI是最基础的治疗。ACE主要存在于肺毛细血管内及细胞中，理论上ACEI对肺血管应有比较强的舒张作用。但是在临床研究中^［20］，卡托普利虽能降低高血压患者的外周动脉压，但对肺血管阻力却无明显影响：对充血性心力衰竭患者，卡托普利对肺血管的舒张作用仅为对体循环血管作用的1/3。据国外研究报道^［21］，AngⅡ对肺血管的缩血管作用较弱，故心衰时RAAS激活，使用ACEI可降低异常增高的体循环阻力（SVR）而不改变PVR，使左右压力阶差减小，从而左向右分流量减少，使心衰缓解。左向右分流量的减少，使冲向肺循环的血流量下降，对肺血管壁的机械损伤也减轻，从而减缓了PH的发展。

3.2当仅有PH而临床无心衰时，则不宜使用ACEI。有文献报告，非选择性的扩血管药可能使左向右分流量增加，非选择性血管扩张剂的治疗效果取决于用药前SVR和PVR水平，它们适用于SVR增高而PVR降低或正常的患者^［22］。ACEI是非选择性的血管扩张剂，因而它的治疗效果在很大程度上应视PVR/SVR，尤其是SVR的状况而定。当临床无心衰时，SVR不高，则受到ACEI的影响不大，此时用ACEI，则不能减少左向右分流量，肺循环血流量不能减少，起不到减缓肺动脉高压发