文章编号：1004-3934(2000)02-0078-03分类号：R972⁺.2

文献标识码：A

Ibutilide:A New class Ⅲ Antiarrhythmic Drug

TANG Yuan,WANG Guo-gan,SHONG You-cheng

(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC,Beijing,100037)▲

伊布利特(Ibutilide)是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物。此药仅供静脉注射，主要用于快速转复心房颤动(房颤)/心房扑动(房扑)，尤其对房扑效果更为显著。1995年12月，美国食品及药物管理局(FDA)已批准其应用于临床。本文就伊布利特的药理特性，临床应用及副作用等研究情况作一综述。

1基础研究

伊布利特的结构与索他洛尔相似，均是甲基磺酰胺的衍生物。与其它Ⅲ类抗心律失常药物一样，它的基本作用原理是延长动作电位时间(APD)。伊布利特可高度选择性阻断心肌细胞快速激活的钾通道组分(Ikr)，使APD延长。伊布利特还可激活缓慢内向钠电流，均引起APD延长。由于APD延长，使Ca²⁺在2相平台期内流增多，易诱发早期后除极，它是伊布利特致心律失常作用的机制之一^［1-4］。

伊布利特在延长APD同时，也同时延长心肌细胞的有效不应期(ERP)，其对心房ERP的作用比心室更为明显(约为10倍)^［5］。提示药物终止房性心律失常可能比室性更为有效。Wood等^［6］对一组55例冠脉疾病患者的电生理研究中发现，使用伊布利特后有44%的患者不能再次诱发出单形型室速，且心室肌的ERP、QTc和心室单相APD均延长。近期动物试验中已证实，伊布利特对抑制室性心律失常也有作用，并使除颤阈值减低^［7，8］。

在犬的房扑模型中^［9］，发现伊布利特使折返环局部传导减慢，而致房扑折返环长度增加，使房扑终止。在房扑患者，伊布利特引起复极延长可能比减慢传导作用更为明显，引起折返环兴奋性降低，有助于转复房扑^［10］。

Stambler等^［11］研究表明，伊布利特可延长心房单相APD和心房折返环长度，且对两者延长程度不一。Tai等^［12］认为伊布利特是唯一具有延长心房不应期的药物，其对房扑的转复率高于普鲁卡因酰胺和胺碘酮。Granberry等报道伊布利特是依赖激活缓慢内向钠电流而延长心房、心室的APD和ERP的药物，且在对房颤和房扑的转复治疗中优于索他洛尔^［13］。有资料表明，伊布利特转复房扑与索他洛尔相比，成功率为70%与19%，转复房颤成功率为44%与11%。而与普鲁卡因酰胺相比，对房扑、房颤的转复率分别为76%与51%，而普鲁卡因酰胺组仅为12%与20%^［14］。对QT和QTc间期延长呈剂量依赖型，但对PR间期，QRS时间均无明显影响^［15］。对窦性心律，房室结传导减慢作用轻微^［16］。

伊布利特对病人的血液动力学无明显影响，即使左室功能减低的患者影响也甚微。Stambler等^［15］对一组左室射血分数(LVEF)＜35%的病人静脉注射伊布利特后发现，患者的心输出量，平均肺动脉压和肺动脉楔嵌压与对照组相比无明显改变。

对鼠的生殖研究提示^［17］，伊布利特对胎儿可能有致畸作用。对药物排入乳汁无研究报告。包括Amesassay在内的多中心试验均未有遗传毒性报告。也尚未见动物试验有关药物致癌报告^［1］。

2临床研究

Ellenbogen等^［18］首先开始对伊布利特进行双盲，随机、安慰剂对照及剂量-反应方式进行临床试验。对200例持续发作3小时～90天房颤、房扑病人使用伊布利特对其安全性和有效性进行评估，其中72%病人有器质性心脏病和明显左房扩大。病人随机接受安慰剂或伊布利特静脉注射，剂量分别为0.005、0.010、0.015、0.020mg/kg。结果安慰剂组转复率为3%，而不同剂量伊布利特转复率为12%、33%、45%、46%。其中房扑总转复率为38%，高于房颤29%，平均转复时间为19±15分钟(3～70分钟)。近80%病人在30分钟内转复至窦性。房颤和房扑的持续时间可预测转复成功与否，持续时间30天，有42%病人可转复，而＞30天，仅有16%转复。所有接受伊布利特治疗的患者，其QT、QTc间期均明显延长，其延长程度与能否转复无关。但QT间期过度延长是发生多型性室速的一个危险因素。200例中有6例(3%)发生多形性室速(几乎所有病人均发生在用药后40分钟内)。该6例病人接受伊布利特剂量为0.01mg/kg，多形性室速的发生与血浆浓度无关，可能与基础QT间期有关，(其中3例用药前QTc＞440ms)。

以后，Stambler等^［19］又对266例房颤、房扑患者进行第二组临床试验，并将伴有高危心律失常，QT间期＞400ms，低钾血症(＜4.0 mmol/L)，及原有尖端扭转型室速(Tdp)发作史的患者除外。大部分患者有心脏病史和心房扩大。结果伊布利特总转复率为47%，而安慰剂仅2%。伊布利特对房扑的转复率高于房颤(63%与31%)，平均转复时间为27分钟。(5～88分钟)。房颤的持续时间对能否转复有明显影响，持续时间＜7天患者，转复率为46%；而≥7天的病人转复率仅为18%。伊布利特治疗组有8.3%发生多形性室速，其中有1.7%患者发生持续性室速，而需直流电转复，房扑组发生Tdp危险性高于房颤组(12.5%，6.2%)。逻辑回归分析发现，女性，非白种人，持续心衰，心率偏慢可能是诱发心律失常的危险因素。

两组试验结果发现，伊布利特在房颤、房扑的转复方面明显优于安慰剂。病人多在治疗后30分钟内转复。伊布利特对终止房扑效果更佳。但存在着发生多形性室速和Tdp危险。影响房颤转复的因素与其持续时间和左房的直径大小有关^{［18，19］}。而能否转复房扑有资料提示可能与扑动环长度变化有关^［20］。

有学者^［21］统计一组心脏手术治疗后出现房扑、房颤的300例患者，静注总量为2mg伊布利特可使57%患者转复为窦律，同期安慰剂组转复率为15%。Cropp等^［14］报道对伊布利特1mg静注无效者，10分钟后给0.5～1mg第二次注射，转复率提高为75%(房扑)与45%(房颤)，并认为多数患者需接受第二次治疗。其最常见心外副作用为恶心(＜2%)。为了解副作用发生率，Foster等^［21］报道586例用伊布利特治疗患者，其中，发生持续性室速(包括Tdp)为1.7%，非持续性为2.7%。尚无死亡报导，对血液动力学影响很小，其心外副作用少见。伊布利特终止室性心律失常的临床经验有限，目前尚未见大规模临床试验报告。

3临床应用

因为口服伊布利特有较强的首过代谢效应，口服生物利用度低，所以目前此药仅供静脉注射。其药物动力学与剂量呈线性相关。血管外分布快速、广泛、体循环廓清率高，血浆蛋白结合率为40%，清除半衰期为2～12小时(平均6小时)，伊布利特在肝脏可代谢为1种有活性和7种无活性的代谢产物，主要通过尿液排出体外^{［14，22］}。因药物的肝内代谢的酶系尚未确定，所以难以评价与其它药物相互之间的作用。临床应用初步表明，伊布利特与地高辛，钙通道阻滞剂，β-受体阻滞剂合用，其药动学、安全性、效力等尚无明显影响。新近研究对肝肾功能受损的患者也未建议其剂量的改变。但对肝功能异常患者，使用伊布利特时，其清除率减低，药物作用时间延长，需监测较长一段时间^［16］。

剂型：伊布利特富马酸盐10ml/瓶，含伊布利特1mg/瓶。

推荐剂量：体重＞60kg，首剂1mg，10分钟内静脉缓注。如需要10分钟后行第二次注射，剂量仍为1mg。体重＜60kg，首剂0.01mg/kg，若需要再用相同剂量给予第二次治疗^{［13，16］}。

适应症：快速房颤、房扑。室性心律失常能否应用尚未推荐^［23］。

禁忌症：严重心动过缓、哺乳期、严重心衰、低钾、低镁血症、妊娠、原有QT间期延长和Tdp发作史^{［22，23］}。

注意事项，用药前应检查患者血清钾、镁浓度、病人应该住院治疗，并进行连续心电监护，至少应监护4小时或至QT间期恢复到基线值，并事先准备好除颤器和其它必要的抢救药物。在使用伊布利特后至少4小时内不得并用其它延长QT间期的药物^{［16，23，24］}(如Ia，其它Ⅲ类药物)。

综上所述，伊布利特是一种终止快速房颤和房扑的有效药物，其疗效优于普鲁卡因酰胺，胺碘酮，索他洛尔。伊布利特最主要的副作用是有引起非持续或持续性室速及Tdp之可能，这一危险性在用药后不久发生的可能性最大，只要选择合适的病例，进行认真监测和及时处理，可使此危险性降低至最低限度。■

作者简介：唐源，进修医师．

参考文献：

［1］Murray KY.Ibutilide ［J］.Circulation,1998,97:493-497

［2］Lynch JJ Jr,Baskin EP,Nutt EM,et al.Comparison of binding to rapidly activating delayed rectifier K⁺ channel,Iki,and effects on myocardial refractoriness for class Ⅲ antiarrhythmic agents ［J］.J Cadiovasc Phamacol,1995;25:336-340

［3］Lee KS.Ibutilide,a new compound with potent class Ⅲ antiatthyth