分类号：R544.1；R331.3⁺2文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)01-0036-04

Human Hypertension and Endothelial Function

WANG Hong-yu,ZHANG Wei-zhong,GONG Lan-sheng

(Ruijin Hospital of Shanghai Second Medical University，Shanghai Institute of Hypertension,Shanghai200025)

LI Zhi-ming

(Departement of Cardiology,Datong Third People's Hospital,Shanxi Datong037000)▲

1865年生理学家His首先提出内皮(Endothelium)这一概念，其研究历史可概况如下：19 76年Vane发现内皮细胞合成并分泌前列腺素I₂(PGI₂)，1980年Furchgote首先提出内皮 依赖性舒张因子(Endothelium derived relaxing factor;EDRF)的概念。1987年Palmer和Lg arro提出EDRF为一氧化氮(NO)样物质，并发现左旋精氨酸(L-Arginine;L-Arg)为NO前体。 1993年证明NO的舒张作用由环鸟苷酸(cGMP)介导完成。

NO半衰期极短，仅3.5秒。给研究带来很多困难，被广泛接受的有以下几点：(1)调节血管张力和血管重塑。通过直接舒张血管平滑肌细胞，使血管张力下降。抑制细胞有丝分裂期的发生和平滑肌细胞的慢性增殖，参与血管重建。另外上述二种作用也可通过拮抗血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素(ET)，生长因子等而产生。(2)维持血管内皮的完整性。NO可抑制白细胞及血小板与血管内皮细胞的粘附、聚集，起到保护血管内皮的作用。(3)调节心肌细胞的变时变力作用。具本表现为心肌收缩时间缩短，收缩力降低。(4)参与中枢神经系统对心血管系统的调节。NO作用的机制目前认为是：NO激活鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌和血小板中cGMP水平升高，进而促进血管平滑肌松弛，抑制血小板粘附和聚集。已证明多种舒血管因子与相应受体结合活化G蛋白，激活磷脂酶C，使IP₃含量升高。IP₃促进结合Ca²⁺的释 放而激活钙调蛋白。钙调蛋白再激活NO合成酶，在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，以O₂和L -Arg为底物合成NO并释放到细胞外。

内皮源性NO不仅是有效的血管扩张剂，而且能抑制血小板聚集，平滑肌细胞增生，单核细胞粘附和粘附分子表达。在一些病理状态，如人类高血压NO会减少。已报道这些变化在周围动脉和冠状循环及肾循环均存在。引起内皮功能障碍的主要机制是环氧化酶催化的产物，包括前列腺素和氧自由基，导致NO减少。受损的内皮是导致心血管损害的主要机制，尤其是粥样硬化；因此，降压治疗的目的主要不仅是使血压正常，而且还包括逆转受损的内皮功能。大量事实表明不同种类的降压药物对受损的内皮功能产生不同的影响。

1前言

内皮细胞通过分泌一些控制血管张力和结构的物质在局部调节中起重要作用。最具代表性的内源性舒张因子(EDRF)是NO，它由NO合成酶催化L-精氨酸代谢产生，这种酶广泛存在于内皮细胞中。NO的合成和释放受内皮激动剂的影响如一酰胆碱，缓激肽，P物质，5-羟色胺和其他作用于特殊受体的物质以及机械力如切应力^［1，2］。

实验结果证实，在衰老、绝经和一些病理状态下，如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化，血管 痉挛和再灌注损伤，内皮细胞的活动能产生和释放血管收缩因子，后者包括环氧化酶源性内 皮依赖性收缩因子(EDCFs)，主要代表是前列腺素类［血栓素X₂(TXA₂)和前列腺素H₂( PGH₂)］和氧自由基，它抵消了一氧化氮的血管舒张作用，而且，氧自由基通过使一氧化 氮减少使内皮功能受损^［3］。

2高血压内皮功能受损

动脉内滴入NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)引起血管收缩主要是与NO释放有关^［4］ 。 在原发性高血压患者前臂和冠脉循环中，L-NMMA引发的血管收缩程度比正常血压者减弱， 表 示NO产生减少，在前臂血管这种变化与血压值直接相关，单纯降压可以逆转这种变化，意味 着它可能继发于高血压本身。应用刺激内皮反应的病理及机械方法，内皮功能的障碍可得到 广泛的验证。因此，高血压患者与正常血压者相比，前臂血管对乙酰胆碱^［5］，乙 酰甲胆碱^［6］，缓激酞^［7］和P物质的反应降低。业已证实，这种对药物反 应受损的内皮细胞发生在皮肤及皮下微循环^［8］、冠脉循环和肾循环^［9］。 值得注意的是对乙酰胆碱反应的下降发生在继发性高血压患者前臂和皮下微循环中^{［8 ］}。最后，血管对内皮依赖性刺激如运动试验，冷加压试验，罂粟碱引发血流诱发扩张受 损，发生在无冠脉痉挛的高血压患者^［10］。

内皮依赖性血管舒张功能受损似乎由遗传因素决定，并非直接与血压值有关^［11］。 因此，检查发现高血压患者的血压正常孩子其血管对乙酰胆碱反应受损，并显示与血压值无 关^{［12，13］}，血压正常并不改善这种功能^［13］。

ET在心血管系统的生理及病理生理学中起重要作用。内皮所产生的主要内皮素为ET₁。在 人类，内皮素可能在中、重度高血压中起主要作用。最近应用原位杂交技术研究高血压患者 臀部皮下活检组织小动脉ET₁基因表达，放射自显影表明对照组和未治疗的轻度高血压患 者表达相似，而中、重度高血压患者这些小动脉内皮ET₁基因表达明显增强。这不仅使中 、重度高血压患者血压升高，而且加重小动脉肥大和重构^［14］。

3人类高血压内皮功能受损的机制

在前臂循环，乙酰胆碱导致的血管扩张可分别被左旋精氨酸增强或N-甲基-左旋精氨酸抑 制 ^［15］。而且，这些变化并非高血压患者所特有，大量的事实证明衰老是引发人类内 皮功能障碍的主要因素。衰老的影响能够在前壁和冠脉循环中监测到。应该注意到，在前臂 微循环，年龄的增长引起的内皮功能障碍与高血压的存在与否无关^［12］。因此，在 正常血压者，年龄相关的内皮功能障碍开始于30岁，始动因素为L-精氨酸-NO通路的变化 。 只有老年时(60岁后)才与EDRF的产生有关^［16］。重要的是我们发现原发性高血压患 者内皮功能障碍的机制也与年龄有关，但早期即开始发病。因此，NO系统的变化早在18岁即 可发现，EDRF的产物在30岁后出现，原发性高血压患者早期即发生内皮功能受损，而这种变 化只是衰老的特征。

环氧化酶产物EDCFs的本质是什么?在原发性高血压患者的前臂血管，环氧化酶产物导致NO 生成减少，这些物质很可能是氧自由基，因为肱动脉内注入自由基清除剂Vit-C增加血管对 乙酰胆碱的反应，恢复L-NMMA的抑制作用。Vit-C可以改善心外膜冠状动脉的内皮功能， 而 不改变原发性高血压患者冠脉的微循环^［17］。依赖环氧化酶的前列腺素类物质在人 类并无特异的血栓素合成酶抑制剂或选择性TXA₂及PGH₂受体的阻滞剂。

4人类高血压内皮功能障碍的临床意义

内皮功能障碍与不同的心血管危险因素有关，如衰老^［12］，绝经^［18］，高 胆固醇血症^［19］，糖尿病^［20］，吸烟^［19］和高半胱氨酸血症以及 高血压^{［5，12，15］}。冠状动脉硬化时亦可发现内皮功能障碍^［21］。而且 ，同时存在两项心血管危险因素，如高胆固醇血症和吸烟^［19］，衰老和高血压 ^［12］或绝经和衰老^［18］可引发进一步的内皮依赖性血管舒张功能受损。因此， 在 各种不同的心血管危险因素存在时内皮功能将发生损害，而且这些因素并存时损害将进一步 加重。心血管危险因素与内皮功能障碍具有临床上的相关性，因为NO和EDCFs不仅在调节血 管张力方面的作用不同，而且可以分别产生抑制和激动效应，如对血小板的聚集^［21］ ，平滑肌细胞增生和移行^［22］，单核细胞粘附和粘附分子的表达，这种表达对血 栓的形成和粥样硬化斑块的形成起重要作用。Cregory等^［23］研究了内皮，血栓， 出血及左室肥厚在高血压患者中的关系，应用遗传性假血友病因子(vwf)作为内皮功 能障碍的标志，比较了178例患者及47例血压正常健康对照，发现收缩压与vwf明显相关；纤 维蛋白原(出血的参数)水平与vwf相关；纤维蛋白二聚体水平(血栓形成的一项参数)与vwf显 著相关。表明出血因子异常，血栓形成，内皮功能障碍共同增加高血压患者血栓形成和动脉 粥样硬化的危险。因此，目前认为内皮功能障碍是动脉粥样硬化和血栓形成的促发原因。

在高血压患者，前臂血管对乙酰胆碱反应的减弱与颈动脉内膜-中层厚度增加相关，这是一 项评估粥样硬化血管损害的参数。而且血压正常者的心外膜冠脉，血管内超声显示腔内斑块 与 血管对乙酰胆碱的反应呈负相关。最后，在心脏移植者的心外膜冠状动脉，内皮功能障碍参 与动脉粥样硬化的发展。众多令人信服的资料表明，内皮功能障碍是人类动脉粥样硬化的促 发因素^［24］。

5人类高血压内皮功能障碍的治疗效应

药物治疗心血管病的试验业已广泛进行，作为评价终点，发病率和死亡率是常用的指标<