分类号： R542.2⁺2文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)01-0019-04

Advances in Treatment of Acute Myocardial Infarction

CUI Liang,WEI Yu,HU Da-yi

(Cardiovascular Disease Institute,Heart Center of Beijing Red Cro ss Chaoyang Hospital,Capitial University of Medical Science,Beijing100020)▲

急性心肌梗死(AMI)主要是由冠状动脉内粥样斑块破裂引发血栓形成所致。及时地溶栓 治疗可以改善AMI的近晚期预后^［1］。早期有效地应用溶栓药物可使住院死亡率降至 10%～12%，为非溶栓治疗死亡率的1/3。很多大规模临床试验已显示出溶栓治疗的明显益处 。但溶栓治疗也有其很多限制。现将目前改善AMI预后的最新治疗和研究综述如下。

1AMI的治疗

目前治疗AMI的措施及方法是根据近10余年来大规模临床试验结果。在AMI起病12小时以内给 予溶栓药物仍可获得益处，但用药越早获益越大^［2］。在病人达到医院后每15分钟 应检查一次心电图，溶栓治疗应该在接诊30分钟内进行。

GUSTO-1试验结果显示对年轻、发病早期来医院、前壁心肌梗死及以前心肌梗死应用过链激 酶(SK)的患者，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的效果优于SK^［1］。尽管阿司匹林的作 用机制还未完全阐明，但在AMI的治疗中阿司匹林与溶栓剂联合应用有显著的益处，这 可能不完全与其抗血小板聚集作用有关，目前AMI后终身服用阿司匹林已普遍被医师及患者 接受^［3］。对心室功能受损的患者早期给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物 及对心室功能没有受损的患者早期给予β-受体阻滞剂可以改善长期预后^［4］。硝 酸 酯类药物和预防性抗心律失常药物对预后未显示出任何益处^［4，5］。对给予镁离子 治疗仍然存在着争议，在溶栓治疗患者中未见其进一步降低死亡率，但有些医生仍主张应用 于未接受溶栓治疗的患者。

2目前AMI溶栓治疗中存在的主要问题

2.1保持冠状动脉的开通：

在AMI后保持冠状动脉的开通是改善预后的关键所在。发生堵塞的血管应尽快地开通并保持 开通，可改善患者的预后和降低死亡率。Remimer等^［6］报道早期恢复冠脉血流可改 善左室功能。TIMI(Thrombolysis in Myocardial Infarction)研究显示TIMI级别(冠状动脉 造影血流分级：TIMI 0级：无灌注；TIMI Ⅰ级：渗透而无灌注；TIMI Ⅱ级：部分灌注；TI MI Ⅲ级：完全灌注)越高，30天的死亡率越低；溶栓后90分钟TIMI 0级的患者死亡率为8.4 %，而TIMI Ⅲ级的患者死亡率仅为4%^［7］。

目前溶栓治疗最大遗憾是血管开通率仅为60%～85%，而且更重要的是不能保持梗死相关血管 持续开通。死亡率的降低是与TIMI Ⅲ级密切相关，目前最有效的溶栓治疗是加速t-PA，使 T IMI Ⅲ级达到54%，而用SK TIMI Ⅲ级仅为30%。尽管t-PA和SK的血管开通率不同，但在很 多 试验中对死亡率的影响没有显著的差异^［8］。在GUSTO-1试验中t-PA可以降低死亡 率，但是由于卒中的增加抵消了其部分益处，但与静脉肝素合用，疗效仍优于SK。

2.2冠状血管再闭塞：

t-PA的局限性在于血管开通后的几小时内可能会发生闭塞。这对t-PA这类半衰期非常短的 溶 栓药物来说是一个特殊的问题。再闭塞是时间依赖的，除急性再闭塞外，3个月后约有30%的 开通血管又会发生再闭塞，这个问题非常严重，因为血管闭塞的患者3年后随访的死亡率明 显高于没有再闭塞的患者(92% vs 68%)^［9］。

由于逐渐认识到动脉粥样斑块破裂后血小板和血栓在血管闭塞中起着关键作用，使得目前的 研究主要倾向于早期应用新的药物来增加和保持血管的开通率。血栓重新形成依赖于合适的 局部环境，在这里产生的纤溶酶可以激活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，斑块内物质和凝血酶的释放以及 溶栓药物激活血小板都可导致血管再闭塞^［10］。辅助溶栓治疗的药物阿司匹林和肝 素对血栓形成有抑制作用，但不充分。目前已有更新更有效的药物可以应用。

2.3溶栓药物及方式：

目前常用的溶栓药物包括SK、t=PA和尿激酶(UK)。在国外因为SK价格便宜一般为首选，但由 于GUSTO-1试验的结果，对这一选择有轻度的影响。首次应用SK后可产生抗体，再次应用会 发生过敏反应及降低溶栓的效果，目前t-PA多应用在以前应用过SK的病人。

应用t-PA可能会增加溶栓的成功率。在GUSTO-1试验中，t-PA 100mg的给药时间从传统的 3小 时缩短至90分钟可以使患者TIMI Ⅱ～Ⅲ级的比率从70%增至81%。初步的研究结果提示将2个 t-PA 50mg分别在30分钟内给予可以使91%的患者达到TIMI Ⅱ～Ⅲ级，但这还需要大规模的 临床试验来证实。由于t-PA的半衰期短，尽管早期开通率较高，并没有产生明显的临床效 果，因而需寻找更好的溶栓药物。

3新的溶栓药物

目前正在研究和进行临床试验的新型溶栓药物包括t-PA的变异体(或称突变体)。这些药物 可 以改变对抑制剂如纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)的抵抗或需结合在纤维蛋白上才能被 激 活^［11］，其他的药物研究思路还有改变溶栓剂的分子结构(如改变t-PA的Kringle 2区)，这些改变可能会轻度降低药物的溶栓效率，但延长了药物的半衰期。目前t-PA变异 体在早期临床试验中已显示出可能的应用前景。

3.1重组纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶原(pro-UK)：

新的纤溶酶原激活剂类药物r-PA和pro-UK目前正在进行临床研究。Reteplase为一种重组 纤溶酶原激活剂是野生型t-PA非糖基化缺陷体，有2个分子结构点不同于t-PA，由于有分子 缺失区域而导致半衰期延长^［12］。最初RAPID1和RAPID2试验是开放随机研究，目的是 调查应用剂量，结果令人鼓舞，血管开通率与加速t-PA相近。在最近INJECT研究中(Intern at ional Joint Efficiency Comparision of Thrombolytic Trial)Reteplase与SK比较共有6 000名患者，在降低死亡率方面Reteplase显示与SK有相同的效力作用，在某些方面甚至优于 SK，如房颤和心源性休克明显减少；ST段回降的比率显著增高^［13］。在GUSTO-Ⅲ 试 验中Reteplase将与t-PA比较^［14］。其他的药物如TNK-t-PA和Lanoteplase已进 入临床Ⅲ期试验阶段，以后也将挑战t-PA。

一些研究者正在评价“结合型”溶栓药物如t-PA和UK的二聚体分子，小规模试验研究正在进行^［15］。天然的溶栓物质如吸血蝙蝠纤溶酶原激活剂已引起研究者的注意，其对PA I-1 有抵抗，与t-PA相比对纤维蛋白的选择性更强，目前还不清楚其结构中哪个部位对纤溶酶 敏 感，实验研究结果显示吸血蝙蝠纤溶酶原激活剂有效且不激活全身的纤溶酶原，出血发生率 低。目前临床试验研究正在计划进行。

3.2葡萄球菌激酶(Staphylokinase)：

Staphylokinase是由金黄色葡萄球菌产生的一种具有促纤溶特性的蛋白质，目前已研究出重组体Staphylokinase。其特点是对富含血小板的血栓溶解比SK更有效，已在一个小规模的临床试验中评估。10～20mg 30分钟内经静脉给予，冠状动脉开通率与加速t-PA相似。几乎没有纤维蛋白原的分解，表明Staphylokinase比t-PA对纤维蛋白更特异。不幸的是所有病人 在 治疗2周后均产生了中和抗体，表明此药没有达到人们所期望的具有低敏性^［16］， 进一步的临床试验正在进行。

3.3针对纤维蛋白的单克隆抗体：

目前，研究者把工作集中在通过在溶栓药物上附加一个针对纤维蛋白为靶分子的单克隆抗体 来加强溶栓药物的特异性和开通血管的有效性。Bode及其同事应用纤维蛋白β-链作为单 克隆抗体的靶分子。在溶栓实验模型中，将此单克隆结合在t-PA上，其溶栓效果是单用t- P A的10倍多，在“相等”的溶栓药物浓度下，对纤维蛋白原的降解和α-抗胰蛋白酶的消耗 都少。

3.4将来的溶栓药物

任何一项新的治疗措施、方法或药物都将要与目前常用的对照物一起进行检验，这就意味着需要大的临床试验来显示对总死亡率的影响。目前对加速t-PA的主要竞争者可能是Reteplase，我们正在急切地等待GUSTO-Ⅲ的结果。蝙蝠组织纤溶酶原激活剂和一些二聚体结合物可能也要进入临床试验。

4抗凝血酶药物

溶栓治疗的另一个重要问题是即便血管成功开通，部分病人会发生再闭塞。肝素和阿司匹林已被广泛应用来降低再次血栓形成。与安慰剂相比在阿司匹林与华法令的比较研究中，3个月内这两种药物对再闭塞率的影响无明显差异(25% vs 32%)^［9］。肝素应用相对安全但有很多不足之处：其活力需要抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ；对纤维蛋白结合的凝血酶无作用，所以其不能置换出与血小板结合的凝血酶；由激活的血小板释放的产物如血小板因子4也可以中和肝素的作用。

直接抗凝血酶药物：由于肝素有很多不足之处，使研究者的兴趣转向研究新的能直接作用凝血酶的药物。目前一些临床前期和临床研究课题