分类号： R331.3⁺7文献标识码：A

文章编号：1004-3934(2000)01-0023-03

Coronary Collaterals and FGF in Angiogenesis

WANG Le-min,YANG Lin,WEI Lin

(Department of Cardiology,First Hospital of Haerbin,HeilongiangHaerbin150010)

FU Shi-ying

(The First Affiliated Hospital of Haerbin Medical University,HeilongjiangHaerbin150010)▲

冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血，影响心脏功能。心脏功能的预后有诸多因素的参与 ，其中重要因素之一是冠状动脉侧支循环的建立与否及其发达程度。侧支循环的存在可防御 或减少心肌缺血或坏死。

以往对冠状动脉侧支循环的研究着重于血管内压及血流等物理因素。近年来，血管内皮细胞 及平滑肌细胞的增殖伴随血管新生过程引人注目。本文以心脏组织中大量存在，与冠状动脉 侧支循环建立有关的血管新生因子aFGF(acidic Fibroblast Growth Factor),bFGF(basic F ibroblast Growth Factor)为中心，结合我们的工作做如下概述，同时对缺血性心脏病血管 新生因子的治疗可能性做一展望。

1冠状动脉侧支循环的意义

50多年前，在行解剖心脏冠状动脉造影术中发现冠状动脉侧支循环的存在，当时推测侧支循环对防御心肌缺血起重要作用。1969年。Gensini等从冠状动脉造影图象总结中提出，重症冠状动脉狭窄，包括冠状动脉完全闭塞的患者，如有较好的侧支循环存在，其心电图可看不出有心肌梗死的存在。

1976年Saito等将AMI即刻冠状动脉造影的病人按侧支循环的有无分为两组，侧支循环存在组的心肌细胞坏死量，心功能下降程度均低，预后良好。AMI冠状动脉内溶栓成功例，侧支循环存在的病人其心脏泵功能改善，侧支循环不健全及溶栓未成功者，其心脏泵功能低下^［1］。因此，可以看出侧支循环对心肌梗死后心肌缺血有重要的防御作用。

1.1冠状动脉侧支循环的形态学：无论是缺血性心脏病患者还是正常人的心脏，生来具有 冠状动脉之间50μm以下的侧支血管，这是死后冠状动脉造影所证实的^［2］。然而冠 状动脉造影时并没有发现冠状动脉侧支循环，是由于导管床的分解能力限于100μm以上，以 及冠状动脉之间的压力差为零时，侧支循环的作用消失^［3］。光镜结果表明人类冠 状动脉之间的吻合主要位于心内膜侧，但心外膜表面走行的外膜动脉也可见到。尽管心内膜 下动脉之间有侧支的吻合，但心内膜下容易导致缺血的原因是心肌内压力内膜侧要比外膜侧 高，血流向外膜侧重新分布。

1.2侧支血管对冠状动脉闭塞的反应性：人类生来具有冠状动脉侧支血管，但没有充分的 冠状动脉侧支循环。心肌缺血刺激可以诱导侧支循环的开放和血管新生，能达到一定程度的 预防心肌梗死发生作用。对缺血刺激的反应性与刺激的强度和持续时间的不同存在较大的差 异。

心肌缺血导致心肌的低氧状态，分泌的腺苷游离到细胞间质，扩张冠状动脉阻力血管，增加冠状动脉血流量。缺血部位的冠状动脉阻力血管完全扩张所需要的时间约10秒，10秒时冠状动脉闭塞后的反应性充血达到最大值^［4］。

慢性心肌缺血时血管扩张，从血管基底膜游离血管生长因子，促进血管的新生，这是近几年 提出的侧支循环建立、血管新生的假说，侧支循环的建立和发达需要缺血刺激，其强度和时 间因人而异，捕捉侧支循环发达的速度存在困难，由于方法学的限制，至今尚不清楚。

在狗的动物实验中，频繁造成冠状动脉闭塞来观察冠状动脉侧支循环的变化，侧支循环血流 量逐渐增加，二周左右血流量呈指数函数增加^［5］，这与侧支循环的血管内皮细胞 、平滑肌细胞的分裂增殖呈指数函数增加一致。冠状动脉侧支循环建立不是主动过程，而是 被动扩张后的一系列生化学变化，最终形成血管网络。

2冠状动脉侧支循环与血管新生

以往以物理因素来解释冠状动脉侧支循环的建立。近年来，发现侧支循环的建立不仅仅有物 理因素，具有生物活性物质也在起作用。1982年Pasky等^［6］首先观察了冠状动脉侧 支循环的建立过程，从血管内皮细胞和平滑肌细胞随着脱氧核糖核酸(DNA)合成，细胞分裂 现象着眼，发现压力负荷甚低的静脉、毛细血管也存在细胞分裂，因此，他提出侧支循环的 建 立不是压力负荷所致，可能具有生物活性物质也在起作用。此后，细胞生长因子的研究被重 视而得到迅速发展。1983年Kumar等^［7］报告了在心肌梗死后旧梗死巢内存在300 da l ton(300u)分子量的血管新生因子，1987年D'more与Thompson^［8］发现狗心肌组织中 有肝素亲和性的内皮细胞生长因子。1989年至1990年陆续报导了aFGF及相类似的肽类物质大 量存在心肌组织中。成纤维细胞生长因子(FGF)可能就是Schaper提出的促进冠状动脉侧支循 环建立的心脏生长因子之一^［9］。心脏组织中的aFGF和bFGF含量报导众说纷纭， 对两者在心脏组织中的分布及生理功能也有种种推测。

3FGF与血管新生

FGF是细胞增殖因子，当初发现对纤维母细胞有增殖作用而命名。后来陆续发现对血管内皮 细胞，平滑肌细胞的增殖有促进作用。对肝素有较强的亲和性，别名为Heparin blinding growthfactor (HBGF)。目前知道，aFGF(HBGF-1)，bFGF(HBGF-2),int-2,hst/kFGF,FG F-5 ,FGF-6及KFGF 7种FGF属于FGF家族系列，aFGF与bFGF均为不含糖分子量为16kD(1.6×10⁴u)的肽类，有约56%相同氨基酸排列顺序，aFGF的等电点为5～7，bFGF的等电点为9.6，两因 子在脑、网膜、心脏等诸多器官内存在，并参与组织的分化和修复^［10］。

血管新生又称之为新的血管形成过程。其形成过程是复杂的。目前认为首先是与血管内皮细 胞分泌胶原酶和纤维蛋白溶解酶活化剂等蛋白分解酶，使细胞基底膜断裂，内皮细胞反复分 裂增殖，增殖游走的内皮细胞形成管腔，管腔之间吻合形成血管网。FGF促进内皮细胞分泌 纤维蛋白溶解酶活化剂，促进内皮细胞增殖和游走。将含有bFGF的海绵植入大鼠的皮下或腹 腔，确认有强有力的血管新生作用^［11］。

1992年笔者报导了人类心脏中含有aFGF^［12］。以后陆续报告了aFGF参与冠状动脉侧 支循环的建立过程^［13-16］。FGF对内皮细胞有增殖作用，对平滑肌细胞增殖因子 也 有促进作用。FGF不具有细胞外分泌功能，FGF的释放是由于细胞缺血，造成细胞障碍，缺血 心肌细胞释放的FGF作用于附近的血管内皮和平滑肌细胞，通过血管新生机理，促进侧支循 环的建立。

4心肌梗死与血管新生

心肌梗死的痊愈过程是梗死巢周边产生新生血管和结缔组织增殖。笔者曾在大鼠心脏制备心 肌梗死模型，观察心肌梗死后心脏内源性aFGF分泌的消长过程和新生血管的关系。采用免疫 组织化学染色方法，发现冠状动脉急性闭塞后24-48小时，心肌缺血区大量aFGF物质增加， 与坏死区及正常区域差异显著，随着时间推移，被染色物质形成管腔，管腔内可见血细胞的 存在^{［13，14］}。电镜观察染色的aFGF附着在血管内皮细胞和破坏的肌原纤维表面 ［15，16］。bFGF在狗的心肌梗死模型实验中也呈现与aFGF相似的结果。内田在狗的颈 动脉内插入导管，用激光方法造成冠状动脉前降支狭窄，然后造成人工栓塞，30分钟及6小 时后向冠状动脉左旋支注入bFGF10ug；闭塞前、闭塞后30分钟、6小时、1周后冠状动脉造影 ，左室造影进行比较，1周后摘除心脏，病理组织学观察。bFGF注入后，血液动力学无显著 改变，梗死1周后左室射血分数与对照组相比有显著改善，梗死面积与对照组相比有显著缩 小，同时发现冠状动脉左旋支周边新生血管增多。用类似方法造成大鼠急性下肢动脉闭塞， 也呈现血管新生作用^［17］。

如上所述，血管新生过程，主要是毛细血管网水平的形成过程，但冠状动脉侧支循环是指具有中膜平滑肌细胞的细动脉水平的血管。冠状动脉侧支循环的发展过程，通常是在血管新生过程中，伴有血流量的增大，血管内皮细胞和中膜平滑肌细胞的增殖，血管腔的扩大，内弹性板的破坏和形成的过程。FGF除直接对内皮细胞有增殖促进作用外，对平滑肌细胞有增殖作用的血小板源性生长因子(PDGF)的生成有促进作用，因此，可以间接地促进平滑肌细胞的增殖^［18］。

FGF的特征是不具备内分泌作用的肽类细胞生长因子。因此，FGF向细胞外释放是由于生成细胞发生缺血，造成细胞障碍。冠状动脉狭窄或闭塞发生的心肌细胞缺血时，侧支循环程度发达，其能说明的因素之一是缺血的心肌细胞释放FGF，对周边的血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，通过血管新生机理，促进了侧支循环的建立。

5心肌梗死后冠状动脉侧支循环发达

心肌梗死发病后1个月，冠状动脉造影常可发现侧支循环的建立，但需要注意的是，由于现实的治疗方法的进步，有相当的梗塞责任血管已再通，即使发达的冠状动脉侧支循环存在， 由于冠状动脉之间的压力差不存在，也不能看到侧支循环的血流影像。