分类号： R541.4文献标识码：A

文章编号：1004-3934（2000）01-0007-04

Modern View of Variant Angina

YAN Zi-cai,FU Xiang-yang

（Department of Cardiology of Zhujiang Hospital,First Military Med ical University,GuangdongGuangzhou510282）▲

变异型心绞痛（Variant angina;VA）也称血管痉挛性心绞痛（Vasospastic angina;VSA） ，它的本质是冠脉痉挛，其发病机理尚不明确，自主神经张力的异常改变和冠脉内皮细胞功 能失调是发病机理的两个重要方面。对冠脉痉挛的细胞内机制的深入研究将有助于发病机理 的阐明。1959年，Prinzmetal描述一种心绞痛，其特点是心绞痛发作在午夜或静息状态下， 心电图ST段上移，认为可能的原因是冠脉痉挛，这类心绞痛后来称为变异型心绞痛，冠脉痉 挛也在临床和科研工作中得到证实。近二十余年，有关VA的研究很多，但是，发病机理仍然 是不确定的^［1］。自主神经张力的异常改变以及冠脉内皮细胞功能失调都有不一致 甚至矛盾的结论。新近，对冠脉痉挛的细胞内机制也进行了研究。

1自主神经张力的异常改变

交感神经活动增强的作用。冷加压试验是一种交感神经反射性刺激因素，能促发冠脉痉挛^［2］。Raizner等^［2］选择35位胸痛综合征的病人接受冠脉造影并作冷加压试 验，在一分钟的冷加压刺激中，主动脉收缩压升高而心率并无有意义改变，痉挛和非痉挛患 者之间，对于冷加压刺激的基本参数、血流动力学反应无明显差别。冠脉造影的定量分析显 示，对冷加压试验的反应，每组病人正常冠脉各段的管腔直径明显缩小，但VA患者最明显， 在一些患者中，冷加压试验能激发局部冠脉痉挛。Suematsu等^［3］报道VSA患者全天 的血浆去甲肾上腺素浓度比对照组高，在0：00～12：00点钟之间尤其高，这可能意味着VSA 患者夜间交感神经活动的水平比对照组高。

心率质谱分析已被用作分析自主神经活动的无创性手段^［4，5］。心率质谱分为两个 成份，低频成分（LF）作为随着迷走神经调节的交感神经活动的指数，高频成份（HF）是作为副 交感神经活动的特异性指数。Yoshio等^［4］用该方法分析37个病人和11个对照，所 有患者经冠脉造影未显示器质性狭窄。从每次心绞痛发作前30分钟到发作，每隔5分钟计算 一次低频对数值和高频对数值，结果，从5到0分钟之间低频对数值比其它间隔大，而10到5 分钟及5到0分钟之间的高频对数值均比30到25分钟的值大。这些数据表明，在夜间变异型心 绞痛发作前10分钟，副交感神经活动增加，而随着迷走神经调节，在发作前5分钟，交感神 经活动增加，也就是说，交感神经的高反应性可能触发了冠脉痉挛。同样，Yamasaki等 ^［5］的研究结果显示，VSA患者和正常对照之间心率变异性的HF无显著差异，也就是说， VSA患者可能和正常人一样，24小时副交感神经活动相同。Hayano等^［6］研究了冠状 动脉疾病的质谱分析，随着冠脉造影所见的冠脉狭窄的严重程度增加，HF -CCV减少，说明冠状动脉疾病与迷走神经活动有联系。而VSA患者的心脏副交感神经活动 则 与正常人没有不同，表明VSA患者的自主神经活动不同于器质性冠脉狭窄的病人，因而，交 感神经张力增高以及交感神经优势可能在VSA的发病机理中起重要作用。在夜间容易发作VA ，实际上可能是在REM睡眠期间，通过短暂的肾上腺素能激动而触发^［7］。在有冠状动脉狭窄的动物，REM睡眠能引起冠脉血流的进一步减少，可能这一睡眠 期间交感神经活动增加，在正常人，REM睡眠与交感神经活动的加深相联系，同时伴有肌肉 张力的改变。

交感神经的活动性增高虽然在VSA的发病机理中起作用，但另一些研究认为，副交感神经的 活动性增高以及交感-副交感的平衡失调可能在VSA的发病机理上起重要作用。乙酰胆碱（Ac h ）是副交感神经的神经递质，冠脉内注入Ach引起冠脉痉挛甚至发生在明显血流动力学变化的 情况下，而血流动力学变化很明显时，对侧冠状动脉也不发生痉挛，这表明，冠状动脉痉挛 是直接由Ach的胆碱能效应引起的^［8］。冠脉内注入酚妥拉明（一种α肾上腺素能阻 滞剂），并不抑制Ach诱导的冠脉痉挛，而先给予阿托品（一种抗胆碱能药）的病人，冠脉内注 入Ach则不能诱导冠脉痉挛。Lanza等^［9］通过心脏质谱分析发现，在VA患者心肌缺 血的心电图表现前2分钟，HF减少，提示迷走神经活动减少，这或许是触发自发性冠脉痉挛 的机制的一部分，或许是由其它缩血管因子诱发痉挛的一个条件。这与Yoshio等^［4］ 的研究结果不同，即在ST段抬高之前数分钟，LF、HF成份均增加。尽管ST段上升的峰水平， 迷走神经的活动最可能继发于缺血诱导的机械和化学性刺激，但仍不排除这样的可能，即在 ST段抬高期间观察到的肾上腺素能激动可能与缺血相联系，至少是部分有因果联系，而不仅 仅继发于缺血。因而，该研究认为，对心脏迷走神经驱动的减少以及相联系的交感神经激动 的结合，可能是诱发冠脉痉挛的最终机制。

心脏自主神经活动改变作为VSA的发病机理已经提出多年，确切机制仍有待阐明。放射性核 素心肌显像对于研究VSA的自主神经活动有重要价值。¹²³I标记的邻碘苯甲基胍（ 123I-MIBG）是一种去甲肾上腺素的类似物，通过¹²³I-MIBG单光子发射计算 机成像术（SPECT）可观察到VSA患者的局部心肌交感神经异常分布的存在。在VSA患者，¹²³I-MIBG摄取减少或完全没有，而²⁰¹铊（²⁰¹Tl）的摄取则完全正 常 ^［10］，这种摄取的不一致是一个特异的发现，而且，交感神经异常分布的区域也总 是存在于冠状动脉内注入Ach后发生痉挛的部位。¹²³I-MIBG诊断冠脉痉挛的敏感性 及特异性分别为92%和88%。但交感神经活动的特点如何?Sakata等^［11］研究显示， 与正常对照相比，VSA患者的没有痉挛的冠状动脉节段¹²³I-MIBG的局部洗脱率明显 降低，然而，在没有冠脉痉挛的临床表现而Ach诱导的冠脉收缩（不能定义为冠脉痉挛）的患 者，并未发现洗脱率减少，这表明VSA患者的交感神经活动受抑制很可能由于副交感神经活 动增强的缘故。考虑到心室胆碱能神经分布不均匀引起了局部交感神经活动增强。有必要作 进一步研究来阐明VSA患者副交感神经的分布及局部活动。另外，是否交感神经异常分布是 由于冠脉痉挛所致的心肌缺血引起，抑或是冠脉痉挛的原因仍不清楚。如果交感神经的重新 分布由心肌缺血引起，那么，经过有效的治疗后交感神经异常分布可能减轻。随访研究将有 助于这一问题的解决。

2内皮细胞功能失调

冠状动脉内皮细胞功能失调被认为是VSA的发病机理的一个重要方面。在正常的血管内皮细 胞，血管张力要靠缩血管因子和舒血管因子之间的平衡来维护。缩血管因子主要有内皮素、 血管紧张素II等，舒血管因子主要有内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）及前列环素（PGI₂）。当 血管 内皮细胞受损时，内皮细胞衍生收缩因子（EDCF）及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增 加，而EDRF及PGI₂减少，从而平衡失调，引起冠脉痉挛。最重要且研究较多的是EDRF。

现已证实，EDRF就是NO及相关物质。NO是通过NO合成酶（NOS）从左旋精氨酸产生而来。动脉 内皮细胞能不断产生NO以维持人和动物的基础血管张力。NO的基础释放就是在缺乏外来因素 刺激的条件下，NO仍不断由内皮细胞产生，它的主要动力来自血流的剪切力。在冠脉内皮细 胞完整时，Ach引起冠脉舒张是由于触发了内皮细胞释放NO，而当内皮细胞受损后，Ach通过 对血管平滑肌的直接作用而引起血管收缩。但在VA患者的痉挛部位仍保留对Ach、P物质以及 缓激肽的内皮依赖性血管扩张反应^［12］。然而，在痉挛部位NO的基础产生和释放是否有改变呢?左旋精氨酸的类似物如N^G-单甲基左旋精氨酸（L-NMMA）能抑制Ach刺激条件下以及无刺激状态下NO的合成，因而，冠脉内注入L-NMMA能诱导心表面大冠状动脉的收缩反应 ，同时也表明在冠脉张力的维持方面，NO起重要作用^［13］。Egashira等^{［12 ］}的发现是，VA患者及冠脉正常的患者，冠脉内注入L-NMMA后未改变动脉压及心率，但痉挛和非痉挛部位的冠脉直径明显减小，而且L-NMMA在痉挛部位比在非痉挛部位引起更大的 收 缩反应，而非痉挛部位的收缩反应与正常对照相类似。这个结果表明，VA患者痉挛部位NO的基础释放可能并未减少。有报道，在动物的动脉粥样硬化血管，内皮组成性NOS的RNA的表达及NO蛋白生成增强，本研究同样提示，在冠脉痉挛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究结果^{［14，15］}则与此不一样。Kugiyama等^［15］研究显示，冠脉中注入L-NMMA，痉挛冠脉的腔径没有明显影响，但对非VSA患者，则能明显减小冠脉腔径，而冠脉内注入L-精氨酸，上述两组患者的冠脉直径均没有明显影响，对于硝酸甘油的扩张反应 ，痉挛冠脉明显超过非痉挛冠脉。这个结果表明，在VSA患者的痉挛冠脉中，内皮NO生物活 性缺乏，而且可能是由内皮基础NOS活性缺乏所致，因而，内皮NO生物活性缺乏在冠脉痉挛 的发病机理中起重要作用，而内皮NO介导的流量依赖性冠脉扩张（Flow-dependent dilation）的损害是影响VSA患者冠脉痉挛病理生理的重要方面。上述两种研究结果的差异的原因有待 进一步研究。流量依赖性扩张及NO生物活性由于出现冠心病危险因素而受损，维生素E缺乏 、低密度脂<