文章编号：1004-3934(1999)06-0365-03

中图分类号：Q516；R54

文献标识码：A

Insulin-like Growth Factors and Cardiovascular Diseas e

GENG Qing¹,GAO Shang-zhi²

(1.Department of Thoracic Surgery,Shenzhen Central Hospital,Gua ngdong Shenzhen518036;2.Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery,Fi rst Affiliated Hospital of Hubei Medical University,Hubei Wuhan430060)

胰岛素样生长因子(IGF)由两种同源的相关多肽组成，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。它们几乎 存 在于哺乳动物的所有组织中，与胰岛素具有结构同源性，是一类具有细胞分化、增殖功能并 具有胰岛素样代谢作用的多肽。其分泌可为局部(自分泌或旁分泌)或远距离(内分泌)，通过 IGF受体(IGFR)介导发挥效应并受IGF结合蛋白(IGFBPs)调控^［1］。研究表明，IGF- Ⅰ在心血管系统发育及病理生理中有重要作用。

1IGF-Ⅰ的结构、受体和结合蛋白

IGF-Ⅰ是由70个氨基酸组成的单链多肽，由3个二硫键连接而成，在分子的4个区段中(NH- B -C-A-D-COOH)A、B区近70%与IGF-Ⅱ相似，近50%与胰岛素相似，其编码基因在人类定 位于12 号染色体，在大鼠定位于10号染色体。至少含有6个外显子，成熟IGF-Ⅰ多肽主要由外显子 2、3编码。3端不同的外显子转录拼接形成IGF-ⅠA和IGF-ⅠB两种mRNA转录形式^{［2 ］} 。IGF-Ⅰ受体(IGF-ⅠR)基因在人类是定位于15号染色体的单拷贝基因，其外显子、内 含子 结构与胰岛素受体相似。成熟IGF-ⅠR由4个亚基(α₂β₂)组成，位于胞外的α亚基与 配 体结合，而β亚基有跨膜及胞内部分，具有酪氨酸酶活性。近年证实存在IGF-Ⅰ/胰岛素杂 合受体。IGF-ⅠR对IGF-Ⅰ亲和力高于IGF-Ⅱ，远高于与胰岛素的亲和力。IGF-ⅠR属细 胞膜 酪氨酸蛋白激酶信号传递系统，当配体与受体结合引起受体自身磷酸化及细胞内底物的酪氨 酸磷酸化，继而产生一系列磷酸化连锁反应及相应的生物效应^［3］。IGFBPs主要存 在于血液及细胞外液，现在分离出6种IGFBPs(IGFBP_1-6)，它们结合了血循环中90% 的 IGF-Ⅰ，仅有10%的IGF-Ⅰ以游离形式存在，IGFBPs在调节IGF-Ⅰ生物活性方面起着重要 作用^［1］。

2IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR及IGFBPs在心血管系统中的分布

新生鼠心肌细胞有IGF-Ⅰ转录，成年鼠左室IGF-Ⅰ mRNA低水平表达^［4］。在传导 动 脉的外膜及中层IGF-Ⅰ mRNA表达水平较低，而在阻力动脉中IGF-Ⅰ mRNA则有较高水平表 达 ^［5］。此外，鼠、猪血管平滑肌细胞、内皮细胞均能合成、分泌IGF-Ⅰ。IGF-ⅠR mRNA属低丰度转录，在正常鼠心脏低水平表达^［4］。鼠主动脉中IGF-ⅠR主要在中 层 表达，体外培养的牛、鼠主动脉平滑肌细胞及人血管平滑肌细胞中IGF-ⅠR含量均较丰富， 且血管内皮细胞亦表达高亲和力的IGF-ⅠR^［6］。另外，体外培养的猪、鼠主动脉 平 滑肌细胞可分泌IGFBP_2-4，猪内皮细胞亦有IGFBP_2-6mRNA表达，微血管内皮 细 胞主要分泌IGFBP_2、3，而大血管内皮细胞主要分泌IGFBP_3、4^［7］。

3IGF-Ⅰ的生理功能

IGF-Ⅰ以内分泌、自分泌及旁分泌等方式介导生长激素对外周组织的多种生理效应。其作 用 可分为两类：近期的胰岛素样代谢作用，如抑制肝糖释放，增加葡萄糖的摄取、转化，抑制 脂肪分解，减少游离脂肪酸和氨基酸的浓度，促进脂类、糖原及蛋白质合成；远期的有丝分 裂源作用，如促进蛋白、DNA、RNA合成及细胞复制。

IGF-Ⅰ作为肌细胞分化强有力的刺激因子，诱导myogenin在L₆成肌细胞中表达。IGF-Ⅰ 还 可促进新生鼠心肌细胞DNA、蛋白质合成，诱导心肌肥厚并促进肌凝蛋白轻链α、向肌球蛋 白及α-肌动蛋白表达^［8］。IGF-Ⅰ作为促进因子，刺激细胞从G₁期进入S期， 从 而促进血管平滑肌细胞、内皮细胞增殖，调节动脉壁厚度；促进新生牛肺动脉平滑肌细胞原 弹性蛋白合成，在转录前或转录后水平调节胶原、糖胺聚糖产生，在转录水平调节弹性蛋白 的基因表达，并使鼠主动脉平滑肌细胞原弹性蛋白mRNA水平上调，从而促进胶原蛋白和弹性 蛋白的合成^［9］。此外，IGF-Ⅰ还可促进鼠主动脉血管平滑肌细胞纤维连接蛋白基 因表达，促进牛微血管内皮细胞中性氨基酸、葡萄糖的摄取及DNA合成^［10］，通过 刺激血管内皮细胞增殖、迁移来促进血管形成。

IGFBPs可调节IGF-Ⅰ代谢、延长IGF-Ⅰ的半衰期，通过调节IGF-Ⅰ与IGF-ⅠR的相互作 用进 而影响IGF-Ⅰ的生物活性。IGFBP_1、2对血管平滑肌细胞生长显示出双重效应，在无 血清培养基中抑制其生长，但在含有低浓度血小板血浆中则促进其生长；而IGFBP_3、4 对血管平滑肌细胞可能有显著的抗增殖效应。

4IGF-Ⅰ与心血管疾病

4.1IGF-Ⅰ与高血压病：离体研究表明牵拉刺激能增加肌细胞IGF-Ⅰ的自分泌，提示张 力 改变可能影响体内IGF-Ⅰ的表达。结扎鼠股动脉使其压力负荷增加，可致对侧股动脉平滑 肌 细胞、内皮细胞IGF-Ⅰ表达增加；在瓣上型主动脉狭窄鼠的左室可发现IGF-ⅠmRNA表达 迅 速增加^［11］。许多研究证实在各种高血压模型鼠心肌细胞中，IGF-Ⅰ mRNA及蛋白 量均有明显增加，这些模型包括：腹主动脉狭窄、单肾切除后自发性高血压鼠、单肾切除后 醋酸去氧皮质酮盐型鼠(DOCA-salt)及二肾一夹型高血压等^［4］。在主动脉腔静脉 瘘 造成的容量负荷过重的鼠右心室，其IGF-Ⅰ基因表达明显增加，而且在肥厚型心肌病患者 右 室活检中，其IGF-ⅠR结合位点明显增多^［12］。这些资料均提示在高血压的肥厚性 反应中，IGF-Ⅰ作为一种自分泌或旁分泌调节因子发挥作用。近年研究发现在腹主动脉狭 窄的 高血压模型中，鼠主动脉IGFBP₄ mRNA表达水平显著增加，这可能与IGFBP₄是一种抑制 性结合蛋白有关，在高血压血管中起一种反向调节作用来钝化对生长的反应^［13］。 目前对IGF-Ⅰ在人类高血压病中可能的调节作用研究较少，但已有报道表明在原发性高血 压、左室肥厚患者循环血液中IGF-Ⅰ明显增高。

4.2IGF-Ⅰ与缺血性心脏病：血管平滑肌细胞(VSMC)增殖被认为是动脉粥样硬化发生的 关 键。近年研究发现在人类粥样硬化斑中，合成型平滑肌细胞(SMC)的IGF-Ⅰ浓度明显高于收 缩型SMC及正常冠状动脉SMC的IGF-Ⅰ浓度，而且在粥样硬化斑SMC中IGF-ⅠR mRNA亦高于 水 平表达^［14］，冠状动脉造影提示有明显冠脉狭窄病变的患者其血浆IGF-Ⅰ浓度明 显 高于无冠脉病变者^［15］。上述研究提示IGF-Ⅰ可能通过刺激血管平滑肌细胞增殖 参 与动脉粥样硬化的形成。生长激素-IGF轴的抑制因子，如生长抑素类似物angiopeptin、oc treotide等可抑制VSMC增殖，因此应用生长抑素类似物可能有助于降低PTCA术后高的再狭窄 率。

鼠急性心肌梗死模型中存活的心室肌细胞中，IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR mRNA高水平表达；尽管成 熟 心肌细胞是终末分化的，但在邻近梗死区的心肌细胞发现仍可进行DNA复制，这与应激状态 下心肌IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR自分泌系统上调相一致^［16］。Scheinowitz等对急性心梗 大 鼠予以0.5mg IGF-Ⅰ连续1周，未发现左室形态学明显变化^［17］，但Duerr等学者 在心梗后心衰模型中应用1.5mg IGF-Ⅰ连续2周，则可促进心肌生理性肥厚，介导心梗后 心 室重建，显著增加心脏舒张末期容量及每博输出量，改善心功能，提示生长因子有可能成为 治疗缺血性心脏病的一种新途径，但其用量及时间有待进一步研究^［18］。此研究还 发现IGF-Ⅰ可促进毛细血管的形成，这与Kluge等^［19］发现的猪心脏出现微血栓 后，其毛细血管发生区域的浸润单核细胞中IGF-Ⅰ mRNA表达增加相一致，这表明IGF-Ⅰ 与心梗后侧支循环的建立有关。

4.3IGF-Ⅰ与肺动脉高压：IGF-Ⅰ能刺激VSMC的有丝分裂，促进弹性蛋白合成，弹性蛋 白 增加在慢性肺动脉高压的血管重建中具有重要作用。研究发现，低氧可刺激牛肺动脉外膜 成纤维细胞产生IGF-Ⅰ，促使肺动脉平滑肌细胞合成弹性蛋白^［20］；对山羊持续 性 空气栓塞12天形成的肺动脉高压模型研究发现，IGF-Ⅰ在第2天即显著增高，在12天中仍持 续升高^［21］。这些资料均提示IGF-Ⅰ参与低氧性肺动脉高压血管重建。

4.4IGF-Ⅰ与血管损伤：许多研究表明IGF-Ⅰ自分泌系统在血管损伤、修复过程中起重 要 作用。股动脉损伤鼠的内皮细胞及新生内膜中IGF-Ⅰ免疫反应增强；气囊损伤鼠主动脉后7 天，主动脉IGF-Ⅰ mRNA及蛋白表达达峰值，且增加的IGF-Ⅰ主要定位于平滑肌细胞及新 生 内膜^［22］，说明局部的IGF-Ⅰ在动脉损伤后促进VSMC增殖进行修复过程中发挥作 用 。有研究发现生长抑素类似物angiopeptin可阻止气囊损伤后血管壁IGF-Ⅰ的增加，从而抑 制气囊损伤血管壁内膜的增厚。因此有学者在PTCA术后应用angiopeptin，随访12月，发 现其能显著降低PTCA术后心肌梗死、CABG、再次PTCA等的发生率，提高患者的生活