文章编号：1004-3934(1999)06-0330-04

中图分类号：R972⁺.4

文献标识码：A

The New Product of the Renin-Angiotensin

System:Angiotensin-(1-7)

HU Ya-rong,GUO Ji-zhen

(Department of Clinical Hypertension,Shanghai Ruijin Hospital,Shanghai Institute of Hypertension,Shanghai200025)

随着各种转换酶抑制剂和AngⅡ类受体拮抗剂不断问世，分子生物学技术不断提高，越来越认识到肾素-血管紧张素系统肽类在高血压发病机理中的重要作用。过去一直认为AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)最终活性产物，但近几年的研究证明RAS系统还存在着各种旁道代谢产物，如Ang-(1-7)、Ang-(2-8)、Ang-(3-8)，其中Ang-(1-7)也是一个重要的终末活性产物，Ang-(1-7)和AngⅡ有着不同的细胞内功能，没有明显致渴、刺激血管收缩、促醛固酮释放以及增殖作用^［1-3］，但在加压素^［2］、前列腺素^［4］及一氧化氮^［5］释放及引起神经兴奋^［6］方面和AngⅡ有着相似之处。因此深入研究Ang-(1-7)的作用能更好认识血管紧张素肽广泛调节作用。

1Ang-(1-7)的产生途径

研究脑细胞和分离的神经细胞中¹²⁵Ⅰ-AngⅠ和¹²⁵Ⅰ-AngⅡ的代谢证明了Ang-(1-7)由前体肽产生^［1］。在犬脑组织匀浆中，Ang-(1-7)是¹²⁵Ⅰ-AngⅠ和¹²⁵Ⅰ-AngⅡ水解的重要产物^［7、8］。在NG108-15成神经细胞瘤X神经胶质瘤杂交细胞中，发现Ang-(1-7)是¹²⁵Ⅰ-AngⅠ代谢的主要产物。有些研究表明可通过阻断内源性AngⅡ的产生来提高Ang-(1-7)的产生。如静脉注射Enalapril一小时后，动脉血AngⅠ/Ang-(1-7)比率从14∶1降到7.5∶1，这些变化伴随着循环中AngⅡ的消失而产生^［9］。换句话说，急性ACE阻断，引起血中Ang(1-7)浓度提高二倍。Lawrence和Colleagues通过放射免疫法分析AngⅡ的N末端来测量人血浆中血管紧张素肽代谢的羧基片断^［10］，发现接受ACEI治疗的病，Ang-(1-7)的浓度上升了9.4倍，因此Ang-(1-7)血浆水平提高是由AngⅠ水平增强引起，也证实Ang-(1-7)产生并不需要通过AngⅡ中间加工，而应该考虑通过特异酶旁路来产生各种不同形式的活性血管紧张素。最近证明Ang-(1-7)是由组织肽链内切酶作用于AngⅠ或AngⅡ产生^［11］，是一条不依赖于ACE的旁路。它既可以由AngⅠ的第七位脯酸和第八位苯丙氨酸之间断裂，再由脯氨酰肽链内切酶(EC3.4.24.26)或中性肽链内切酶24，11(EC3.4.24.11)或金属肽链内切酶24，15(EC3.4.24.15)连接产生，也可以由脯氨酰肽链内切酶或羧肽酶切除ATⅡ羧基端的苯丙氨酸产生^［11-14］。因此用了ACEI后，Ang-(1-7)就会明显上升。

ACE：血管紧张素转换酶；CHYM：促胰酶；NEP：中性肽链内切酶；PE：脯氨酰肽链内切酶；PCR：脯氨酰羧基肽链内切酶

2Ang-(1-7)的生理作用

Schiavone等第一个证明了Ang-(1-7)和ATⅡ某些功能相似^［15］。他们研究了小鼠的下丘脑，发现Ang-(1-7)和AngⅡ一样有效地刺激下丘脑释放加压素，两者对延髓背侧迷走神经动力学作用相似^［16］，另外，这个七肽和AngⅡ及Ang-(2-8)，对下丘脑室旁核有类似兴奋性作用^［6］，因此推测其有直接兴奋性成分。用Ang-(1-7)和AngⅡ刺激培养的胶质细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞都产生PGE₂和6-Keto-PGF_1α^{［4，17-19］}，运用前列腺素合成抑制剂后，Ang-(1-7)在去反射大鼠中的降压反应^［20］和猪小动脉舒血管作用^［21］均被阻断。虽然两者作用有着相似之处，但Ang-(1-7)有着自身药理学的独特之处和组织特异性。从早期研究我们知道Ang-(1-7)不是一种致渴物、血管收缩剂、促醛固酮分泌素，对细胞没有增殖作用，它在调节细胞功能方面与ATⅡ不同。在人胶质细胞中测量钙离子代谢，结果提示Ang-(1-7)的调节作用和AngⅡ有着明显区别和特异性。在这些细胞中加入AngⅡ，引起剂量依赖性释放PGE₂和6-Keto-PGF_1α^［22］。这些变化和细胞内钙离子增加有关的^［22］。Ang-(1-7)虽能刺激前列腺素合成，但这些作用不引起钙离子代谢的增加^［22］，证明了各种血管紧张素肽在胶质细胞中受体异源性和存在多种信号旁路。

Ang-(1-7)的舒血管作用已在动物实验中证实，其能舒张猪、狗冠状动脉^{［23，24］}、猪软膜小动脉^［21］、猫肠系膜血管^［25］。这个舒张作用是由于释放一氧化氮^［26］，与缓激肽(BK)作用十分相似。Porsti等^［23］和Brosnihan等^［24］报导特异性β₂受体拮抗剂Hoe140能部分抑制Ang-(1-7)引起的舒血管反应，其对激肽舒张反应的协同作用不是由己知的Ang受体作用，因为加入AT₁、AT₂或Sar¹-Thr⁸-AngⅡ受体拮抗剂后这个作用还持续存在^［26］，其可能通过一个新的受体。

在猪和鼠的血管平滑肌细胞(VSMC)中观察到AngⅡ激活磷脂酶C和D并且释放前列腺素，而Ang-(1-7)仅释放前列腺素^{［22，27，28］}。AngⅡ激活的磷脂酶C能刺激血管平滑肌细胞生长，相反前列腺素抑制增殖，而且通过³H-胸腺嘧啶掺入数证实了Ang-(1-7)抑制VSMC增殖^［29］。在VSMC中加入小牛血清、血小板衍生生长因子或AngⅡ后，³H-胸腺嘧啶掺入数明显升高，如果再加入Ang-(1-7)，则³H-胸腺嘧啶掺入数明显降低，其效应与剂量正相关。运用AT₁或AT₂受体拮抗剂后并没有改变Ang-(1-7)的抗增殖作用。相反，ATⅡ引起³H-胸腺嘧啶掺入数升高可以被选择性AT₁受体拮抗剂阻断。这样，Ang-(1-7)抑制血管平滑肌细胞增殖是通过激活一个非AT₁非AT₂受体^［29］。

Ang-(1-7)另一个重要生理作用是控制水电解质平衡。Ang-(1-7)在SHR大鼠中具有利尿和利钠作用^［30］，Robson等通过给小鼠急性注射Ang-(1-7)和Ang-(1-7)选择性拮抗剂［D-Ang⁷］Ang-(1-7)(A-779)来研究Ang-(1-7)的生理机制，它除了刺激下丘脑神经脑垂体释放精氨酸加压素外，在水负荷老鼠中还具有抗利尿作用。Ang-(1-7)在生理浓度时能提高近端小管对水和碳酸氢盐的重吸收，而超过生理浓度时则产生相反作用^［31］。注射1nmol/L Ang-(1-7)能使髓内收集管传导水压提高四倍，证明了Ang-(1-7)对小管水传导的作用。Ang-(1-7)的抗利尿作用是与肌酐清除率下降和尿渗透压提高有关^［31］。

3Ang-(1-7)的受体

Jaiswal等^［4，17］和Tallant等^{［22，23］}利用已有血管紧张素不同亚型受体拮抗剂来研究Ang-(1-7)的不同作用。在人胶质细胞中，AT₂受体拮抗剂CGP42112A减弱由Ang-(1-7)引起的PGE₂和6-Keto-PGF₁α的释放^［17］。这些资料提示Ang-(1-7)刺激前列腺素合成是由AT₂受体调节的。相反选择性AT₁受体拮抗剂Dup753和CGP42112A均减弱由AngⅡ引起的前列腺素释放^［17］。另外，ATⅡ引起钙离子代谢变化是由AT₁受体调节的^［17］，这样是ATⅡ而不是Ang-(1-7)对两种Ⅱ型受体都起作用。

Santos等研究了水负荷的小鼠，Ang-(1-7)抗利尿效果完全被A-779所抑制。相反相同剂量的血管加压素V₂受体拮抗剂能完全抑制血管加压素的抗利尿作用而不能明显改变Ang-(1-7)的抗利尿作用^［2］。给小鼠注射Dup753和CGP42112A后没有明显改变尿量^［2］，这些都提示，Ang-(1-7)具有特异受体。

Tallant等第一次在牛主动脉内皮细胞(BAEC)中发现含有一个饱和的，高亲和力的¹²⁵Ⅰ-Ang-(1-7)结合点，亲和力为19.3±10.7nmol/L，蛋白质密度为1351±710fmol/mg。Ang-(1-7)还竞争另一低亲和力位点(IC50=2.9umol/L)^［12］。AT₁拮抗剂Losrtan和AT₂拮抗剂PD123319都不能竞争抑制，这与BAEC中缺乏典型AT₁或AT₂受体mRNA密码表达是一致的。Sar¹-Ⅰle⁸-AngⅡ能抑制Ang-(1-7)与高亲和力位点(IC₅0=1.3)和低亲和力位点(IC50=6.2)结合^［12］，这与以前发现ATⅡ的肌氨酸衍生物阻断Ang-(1-7)在内皮细胞^［24］和血管细胞^{［18，29］}中作用是相吻合的。相反，A-779完全抑制¹²⁵Ⅰ-Ang-(1-7)与BAEC的结合(IC50=18.7)^［12］，提示A-779选择性抑制Ang-(1-7)在内皮细胞作用的。

4Ang-(1-7)与BK、ACE之间关系

虽然已经证实Ang-(1-7)存在一个特殊受体，但仅用这个受体的存在并不能解释Ang-(1-7)与BK之间关系。Ang-(1-7)通过NO释放扩<