文章编号：1004-3934(1999)06-0347-03

中图分类号：R972⁺.4 ；R541.6⁺1

文献标识码：A

Role of Nitrate Therapy in Left-Ventricular

Dysfunction and Congestive Heart Failure

YANG Chang-wei¹，LI Lan-sun²

(1.Department of Internal Medicine,Number 451 Hospital of Peopl's Liberation Army,Shanxi Xian710054;2.Department of Cardiology,Xijing Hosp ital of Fourth Military Medical University,Shanxi Xian710032)

虽然硝酸酯类未被明确列入抗心衰类药物，但实际上它已被广泛用于心衰的治疗。在大 范围临床试验中，超过30%的心衰患者采用长效硝酸酯作为方案中的一部分^［1］。其 血液动力学效应为减小左室射血阻抗，增加静脉容量以减小心室充盈压，增强运动能力；抗 增生作用可使左室重塑逆转；联合用肼苯达嗪可抑制其耐药性的产生，长期联合应用不但能 抑制左室重塑，而且明显降低心衰发病率及死亡率。

1血管作用的部位

一氧化氮(NO)是一种具有广泛生物活性的强生物因子^［2］。产生于心脏和血管内皮 细胞，起扩血管、抗增生、抗血小板活性作用。硝酸酯类通过转变成NO起药理效应，可提高 内源性NO水平，补充在各种心血管疾病时NO的不足^［3］，硝酸酯类的扩血管作用主 要在较大的传导动脉、外周动脉的分叉处、转弯处、侧支动脉及容量静脉。对体循环的总和 影响是血液从中心部位分配到大的容量静脉，致右心房压力下降，动脉系统顺应性增加，反 射波的幅度、频率和速度减小，导致左心室射血阻抗减小。终致心输出量增加、血液重新分 布。对冠状循环，硝酸酯类增加侧支血流、恢复缺血心肌灌注，也扩张狭窄动脉区的传导动 脉、增加部分狭窄冠状动脉的血流量^［4］。硝酸酯类通过NO途径可抑制血管平滑肌 增生，对抗心肌肥厚^［5］，但其在人体内的这一作用尚未最后确定。长期硝酸酯治 疗所产生的NO的抗血小板作用、临床抗血栓效应也都未确定^［6］。

2硝酸酯类的耐药性

广泛长期用硝酸酯类治疗的最大障碍是产生血液动力学耐受性^［7-9］。耐药性产生 的机理存在很大争论和许多假说，最引人注意的机制是自由基的过多产生，破坏NO，使硝酸 酯类不能起药理效应^［10］。联合用抗氧化剂和硝酸酯类能防止这种耐药性^{［11 -12］}，这一机制被Gogia等^［13］合用肼苯达嗪和硝酸甘油的临床研究所证实。

为避免长期用硝酸异山梨醇酯或经皮肤用硝酸甘油产生耐药性，有人采用交替用药方案以保 持药效^［14-15］。此方案包括：不对称服用方案、用混合物使药动学不对称、外用 药膏时于夜间去除8～12h、逐渐增加剂量，这样可克服血液动力学耐受性。用抗氧化剂抑制 长期耐受性尚未见报道。

另一可能的机制是当终止硝酸酯治疗时引起反跳性血管收缩，有人用硝酸甘油贴剂试验表明 ，当去除药膏时^［16］，肺毛细血管楔压反跳性增高，2例患者伴随这种血液动力学 现象发生急性肺充血。停用硝酸甘油后出现反跳现象提示在用此类药期间尽管血液动力学作 用已减小，但药理效应仍持续存在。新近的氧化负荷试验提供了较满意的解释，外源性硝酸 酯产生部分血液动力学效应的同时，刺激内源性超氧自由基释放，一旦外源性药物被停用， 已存在的超氧自由基就会削弱扩血管剂的效应。

3对左室功能异常有效的证据

硝酸酯类抑制左心室结构改变的作用已在2个实验室的实验性心肌损害模型中得到证实。Jug dutt等^［17］在犬的实验研究中发现长期用硝酸酯类有抗重构作用。McDonald等 ^［18］用反复直流电击造成局部左心室损害的实验表明，长期用单硝基异山梨醇酯能遏制 左心室扩张及肥厚。

这些实验结果也被扩血管剂治疗心衰试验(V-HeFT)临床资料所证实。显示当联用硝酸异山 梨 醇酯和肼苯达嗪时引起左室射血分数早期持续性增高，而死亡率却明显下降^［19］。 若设想这种射血分数的增加是因左室舒张末压减小、左室重塑过程的逆转，那此资料就证实 了硝酸酯类对左心室结构上的实验结果。

硝酸酯类对左心室结构的这种良好作用的机制目前仍存在争论。其血液动力学上减小左心室 射血阻抗，减轻左室前负荷的作用可能是这一机制的重要组成部分。

McDould等^［19］在犬的实验中发现5-单硝基异山梨醇酯的血液动力学作用是很有限 和短暂的，因而它的这种长期、显著地抗重塑作用不好完全用其对血压和充盈压的影响来解 释。最可信的解释是产生NO，它对心肌细胞、甚至间质均有抗增生作用。这种抗增生作用究 竟是抑制肌原纤维生长，进而抑制心肌细胞肥大，还是直接诱发细胞凋亡尚未澄清。

硝酸酯类对左室重塑的临床作用机制同样未解决。虽最初选择肼苯达嗪与硝酸异山梨醇酯联 合的目的是因前者具舒张动脉和增加左心室输出量的作用，但目前已明确这种联合的有利效 应主要在于肼苯达嗪的抗氧化剂、抑制硝酸酯类耐药性的作用。的确，在V-HeFT中每日4次 的这种联合方案的有效性表现在改善运动耐力、减小死亡率^［20］。

4对有症状心力衰竭的作用

硝酸酯类对心衰患者的急性和长期作用主要是减小肺毛细血管楔嵌压。这一作用可能间接地 通过扩张静脉、减小左室容量，或直接对左室顺应性的影响而达到。对顺应性的作用或者是 通过改变冠状动脉的扩张功能，或是通过直接松驰作用来影响舒张期顺应性。这一药理学特 性，使其更适宜于肺动脉楔嵌压升高或临床有肺充血特征，又不适于利尿剂治疗的病人。在 严 重的CHF，硝酸酯可以作为唯一的血管扩张剂(如在二尖瓣狭窄中)或者与血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)或肼苯达嗪合用^［21］。有报道，消心痛(口服40mg，每日4次)用于16 例严重CHF，与安慰剂对比证实改善了最大运动时间。在另一组研究中，消心痛的疗效持续 达12个月。在又一组研究中，剂量为40mg，每日4次，3个月内的疗效比安慰剂好。但因没有 周密安排硝酸酯治疗的间歇，所以最大疗效肯定没有达到。偏心剂量法是个好办法，可用于 防止预期将发生的呼吸困难(发生于夜间，或在预期运动之前)。在慢性心衰，口服消心痛20 ～ 80mg，每日4次，或与口服地高辛和利尿剂合用，或与肼苯达嗪合用，不仅可以改善血流动 力学和临床症状，而且可消除过度利尿引起的神经激素活性增高(如血清Angiotensin-Ⅱ和 Aldosterone增高)对心衰带来的长期不良影响^［22］。在持续的硝酸酯治疗中肯定会 有耐药性的危险，有研究用停止硝酸酯治疗36h来防止耐药性。

临床静脉应用硝酸酯类药物是血管扩张剂治疗中一大进展。这种治疗方法可用于不同病情， 从 不稳定型心绞痛到心肌梗死和慢性顽固性心力衰竭，也可用于呼吸系急诊病例(如肺动脉栓 塞和急性呼吸窘迫综合征)。硝酸酯制剂中，硝酸甘油主要降低肺毛细血管压、肺动脉压 、肺血管 阻力和中心静脉压；而异舒吉主要升高心排血量、心搏指数，同时降低体循环阻力而无明显 的血压下降。异舒吉也明显降低肺毛细血管压和肺动脉压^［23］。在慢性顽固性心力 衰竭治 疗中，Rabinwitz等对各种病因的慢性顽固性泵衰竭18例病人使用静脉点滴异舒吉2～8mg/h ，观察其血流动力学效应。大多数病人至少有过一次心肌梗死病史，而且不适合作冠脉搭桥 术。左心室射血分数低于25%，核素心室造影显示出弥漫性运动减退，伴有无动力或矛盾运 动节段，左心室舒张末压＞20mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)。过去的药物治疗(洋地黄、利尿剂) 未能纠正心肌功能失代偿。连续静脉点滴异舒吉针剂，根据达到最佳效果来调整剂量。其结 果是：其中15例慢性缺血性心力衰竭的病人的肺毛细血管压显著下降(p＜ 0.001 )，心排血量明显增高(p＜0.001)。动脉血压、心率无明显下降，而周围 血管阻力则极显著地下降(p＜0.001)。

5结语

最新关于CHF的研究，已深入到细胞分子生物学水平，集中在CHF时神经内分泌系统功能异常 ，如AngⅡ、Ald、ANP的异常增高；血管内皮功能异常如内皮源性舒缓因子(EDRF)即NO产生 减少；缺血再灌注损伤如超氧自由基的释放；心肌细胞凋亡及心脏血管重构。与此相适应， 在CHF治疗学领域开发研制出许多新药如ACEI、AngⅡ受体阻滞剂等。而更可喜的是通过对一 种 老的抗心绞痛药硝酸酯类的实验及临床研究，表明其不但对CHF具良好的短时血流动力学效 应，而且长期口服治疗也可通过上述机制纠正神经内分泌功能失常、改善内皮功能、抗凝防 栓、减轻再灌注损伤、抑制心肌细胞凋亡及心室重构，从而改善CHF的长期预后，降低死亡 率，应将其归类于抗心衰药，并加以深入研究。

参考文献

［1］The SOLVD in vestigators.Effect of enalapril on survival in patien ts with

reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure［J］.N

Engl J Med,1