摘要本文综述了免疫与动脉粥样硬化的最新进展，着重于抗原、体液免疫、细胞免疫、细胞因子、血管内皮粘附分子等在动脉粥样硬化形成中的作用。

文章编号：1004-3934(1999)06-0336-03

中图分类号：R392.11；R543.5

文献标识码：A

Immunity and Atherosclerosis

MA Kui,TANG Ya-hui,XIAO Jin-teng

(The Navy General Hospital,Beijing100037)

1与动脉粥样硬化有关的抗原

参与动脉粥样硬化(AS)病变发生的抗原按性质分为自身抗原和异种抗原。

1.1自身抗原：被氧化修饰后的低密度脂蛋白(LDL)是一类重要自身抗原；内皮细胞产生的应激蛋白即热休克蛋白(HSP)，HSP通过一些血管内皮粘附分子(VCAM-1)结合T淋巴细胞，刺激这类HSP反应性的T淋巴细胞增殖和分化，并与机体刺激产生的抗体发生反应，在反应过程中分泌一些细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、γ-干扰素(IFN-γ)及血小板源生长因子(PDGF)等。吸引巨噬细胞、单核细胞、平滑肌细胞进入内膜，共同作用形成斑块，最终进展至AS的病理改变过程，以下实验形象地说明了这一点：将人来源的或是严重遗传性的AS的Watanabe大鼠来源的全蛋白提取物中加入完全福氏佐剂(CFA)免疫家兔，或是单独将CFA免疫家兔均可导致AS的发生，即使此乳化剂中加入其它附加抗原也出现同样结果。而单独给不加CFA的佐剂免疫动物则不出现AS，CFA发挥作用的是经灭活的分枝结核杆菌(myobacteria tuberculosis)其主要蛋白成份是HSP。临床尚有间接推断出的自身抗原，一些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、慢性肝炎等常伴随机体AS发生，这些患者体内可检出抗核抗体、抗双链核苷酸抗体、抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体等，自身抗体的存在则预示着自身抗原的存在，自身抗原、抗体的存在构成了AS形成的重要原因。下面尚有一个更为典型的病例说明这一情况，奥地利曾报道了一例Lupoid肝炎患者，16岁，女性，确诊后即用免疫抑制剂predisolone和azathipine治疗，结果患者在15年后死于冠心病、心肌梗死。长期免疫抑制剂的使用使机体出现了一种免疫紊乱状态，检出的大量抗体如脂蛋白的自身抗体、抗heparin自身抗体、抗自身免疫性甲状腺炎和甲状腺自身抗体、抗壁细胞抗体、抗核抗体和抗平滑肌抗体、并伴有类风湿因子、免疫球蛋白和免疫复合物等提示潜在的自身抗原释放，最终导致了AS的发生^［1］。

1.2异种抗原：研究相对简单一些，例如器官移植术后病人在机体发生免疫变态反应时机体可出现高脂血症，最终机体出现多脏器血管AS的变化，又如在实验动物上，实验性血清病可加重AS的动物模型主动脉的病变，用高胆固醇饲养家兔，并从静脉注射人胎盘血浆白蛋白和牛血清白蛋白，加重了实验性AS病变程度和范围；病原体抗原也可能成为AS发生的异种抗原，例如有几类感染发生与AS相关，“MDV”即“Marks”病毒，“An avian herpes”病毒可导致动物——鸡和人类肝炎患者AS的发生，此外尚有Chlanmydia Pheumonia即肺炎支原体可在冠心病患者动脉粥样硬化区域出现^［2］。

2参与AS发生的细胞免疫

细胞免疫往往发生在AS形成的早期：在正常动脉内膜不见或罕见T细胞且处于静止状态不表达主要组织相容性复合物(MHC)抗原，在AS区域内则发现了浸润于内膜的T细胞；免疫组化研究发现在死于AS相关疾病患者的病理解剖中，T细胞数量远远超过了单核细胞/巨噬细胞并且出现在AS早期改变的位置上，而平滑肌细胞的出现晚于T细胞^［3］。

AS区域内的T细胞大约70%是CD⁺₄，其余为CD⁺₈，绝大多数表达MHC-Ⅱ类抗原。表达HLA-DR和IL-2R，提示T细胞处于一种激活状态；发育完全的AS斑块T细胞能够表达一种低分子量淋巴细胞的共同抗原CD₄₅Ro和VLA整合素，而且TCR基因分子杂交表明了重组型完全是异源的；斑块中的T细胞是一个多克隆组，浸润于动脉内膜的T细胞不管识别何种抗原、内皮细胞HLA-DR、-DP、-DQ的表达从未观察到过，而且不伴随能分泌产生IFN-γ的单核细胞的积累，提示MHC-Ⅱ类的表达仅仅是一个继发的表现。T细胞的激活只能是发生于区域性淋巴结的另一个位置上，浸润AS斑块内大多数CD⁺₄T细胞产生TCR为 αβ⁺分子，同时大部分还表达TCR为 αδ⁺，而后者的表达很少在周围池中出现^［4］，这个亚群还表达Vγ 9δ^－₂TCR，它具有循环中TCR γδ⁺T细胞的特征，内膜并不增加，而TCR αδ⁺T细胞在粘膜相关淋巴样组织(MALT)中局部区域存在，在AS形成中可能有一个血管相关淋巴样组织(VALT)区域存在^［5］，免疫反应即发生在此，TCR γδ⁺T细胞同自身抗原应激蛋白发生反应，被之激活，通过细胞介导的细胞毒性作用(CMC)和迟发型变态反应(DTH)发挥作用，发生过程类似经典的病理变化过程，在此过程中产生的细胞因子TNF、IFN-γ和IL-2发挥相应作用。

3参与AS发生的体液免疫

在正常动脉壁中没有免疫球蛋白(Ig)的发现，而AS区域却被发现有Ig的沉积，说明Ig参与了AS的发生，免疫荧光显示AS斑块中含有IgG和IgM的沉积，可以在局部激活补体C₃、IgG和胶原纤维，通过胞内微丝和单核-巨噬细胞膜表面相联，是否有动脉组织特异性的IgG仍尚属未知，Nieulescu等用免疫组化技术证明了人主动脉、冠状动脉、股动脉和基底膜动脉处早晚期AS病变内有C_56～9、S蛋白、C_3c和C_3d等活化补体成份的沉积，且多见于纤维帽及斑块深处，在进展期AS斑块的核中心C₃、C₄、C₈成份增多，且不均匀分布在脂质，胆固醇及坏死组织中，尚有C，说明补体是在AS斑块局部主要通过替代途径激活，而且在AS发生的区域中可发现C证实了上述假说^［6］。在补体被激活过程中可释放活化产物如C_3a、C_5a、C作为趋化因子，促使血液中的Mφ、T细胞附壁并吸引它们向动脉内膜迁移，使Mφ调理吞噬能力增强，释放溶酶体酶致细胞裂解坏死。在活化补体作用下，Mφ合成IL-1增加，花生四烯酸和氧代谢增强。C_3a、C_5a作为过敏毒素增加血管的通透性，促进脂质类的沉积。

AS病变组织和患者血清内可检出脂蛋白、氧化脂质、动脉壁组成成份、单纯疱疹病毒和巨细胞病毒抗体，在临床普查中发现，机体内可检出抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、甲状腺自身抗体等时，患者同时伴有AS的发生，调查结果表明这类抗体本身尚有潜在的病理损伤作用，通过补体激活或是抗体依赖性细胞毒性(ADCC)作用介导内皮细胞的溶解，这类抗体同HSP₆₀有交叉反应性，是否氧化修饰后的LDL也有上述作用，尚在观察中^［7］。

4细胞因子在AS发生中的作用：

在AS发生过程中，SMC、Mφ、EC均可分泌细胞因子IL-1、TNF和IFN-γ参与免疫反应的发生。

4.1IL-1：可通过诱导使内皮细胞单层增殖和重建。促进血凝和白细胞附壁，并反馈抑制IL-1的释放，促使血管通透性增高，对平滑肌有促进增殖作用，使其释放IL-1诱导前列腺素的合成，诱导PDGF的合成和分泌，可趋化吸引巨噬细胞，使其产生氧自由基，促进TNF的合成，增进细胞毒作用；加强了T细胞分泌IL-2和IFN-γ的作用，并使其表达IL-2增强，对本身有促分化作用，动物实验表明了IL-1有促进AS形成的作用。

4.2TNF-α：是由活性Mφ产生的17KD(1.7×10⁴u)的蛋白质通常为α型(TNFα)，可抑制LDL的活性。而活性的LDL主要产生细胞是AS和正常动脉壁的平滑肌细胞，TNF-α可诱导MHC基因表达，使之合成IL-1，诱导单层重建内皮细胞，诱导血管的生长；诱导单层重建内皮细胞，调控IFN-γ的合成和分泌；加强了巨噬细胞吞噬溶胞能力，进而促进MHC抗原的表达，在AS发生的免疫反应中TNF可起到加强作用。

4.3IFN-γ：IFN-γ是由活性T淋巴细胞分泌产生，它可诱导MHC基因表达，诱导细胞的抗病毒活性，是一种很强的抑制因子，可抑制细胞的增殖，是AS斑块形成中的抑制因子，IFN-γ可明显抑制鼠颈动脉平滑肌细胞的生长，也可抑制人动脉平滑肌细胞和内皮细胞的生长。动物试验表明IFN可抑制高胆固醇膳食导致的AS的形成^［8］。

5血管内皮粘附子对AS形成的影响

5.1内皮淋巴细胞粘附分子-1(ELAM-1)：ELAM-1是一个115-KD的单链蛋白，正常情况下不在内皮细胞上表达，但可以被IL-1、TNF和毒素诱导，在刺激后4～6h呈现表达高峰，同粒细胞和淋巴细胞在其上粘附出现的高峰一致，研究ELAM-1的结构，它的结构特征是其氨基酸链终端有一个植物血凝素样(Lectin-Like)决定基，这类决定基可产生对外周生长因子的同源性。而且这个结构可被两个其他的粘附分子GMP-14D和MEL-14/Leu-8共有，GMP-14D在正常情况下可粘附于内皮细胞的W-P小体，经血栓素和组胺的