文章编号：1004-3934(1999)06-0333-03

中图分类号：R544.1；R972⁺.4

文献标识码：A

Vascular Remodeling of Hypertension and Drugs Intervention

ZHOU Jian-zhong,LEI Han

(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing400016)

各类降压药物均能达到降压之目的，但对逆转血管重构的机制和效果不同。高血压治疗的现代策略认为：治疗不应仅局限在降低血压，还应该强调靶器官保护，阻止或逆转各种并发症，高血压血管重构及药物干预研究是该领域的热点问题，对高血压防治有重要意义。本文就高血压血管重构的特点、机制及药物逆转效应进行综述。

1血管重构概念

血管重构(remodeling)又称血管重塑、重建。文献中常用来泛指各种类型结构和功能的改变。高血压时血管结构的改变主要表现为血管平滑肌细胞(VSMC)肥大、增生以及结缔组织增加，其结果是血管壁增厚，尤其是中层肥厚，壁腔比例明显加大，血流阻力和血管反应性增加；阻力血管尤其是直径在12～25μm的阻力血管数目明显减少^［1］。

严格意义的血管重构是VSMC通过重新排列，使细胞层数增加(M增大)管腔内径(r)缩小致M/r值增大，而没有细胞生长，因此管壁横切面积保持不变^［2］。

2高血压血管重构的病理改变

2.1反映高血压血管重构的主要形态学参数及病理改变：形态学参数——管壁厚(WT)、中层厚(MT)、管壁面积(WA)、中层面积(MA)、管腔内径(LD)、管腔面积(LA)。代表血管壁腔比为：WT/LD、MT/LD、MA/LD、WA/LA、MA/LA。研究发现大中动脉壁增厚一般是由于VSMC肥大和细胞外基质增加，阻力血管主要是VSMC增生和向内膜下迁移^［1］。原发性高血压患者皮下小动脉及自发性高血压大鼠(SHR)肠系膜动脉较对照组管腔直径、血管外径不同程度缩小，中层厚度增加。血管中层VSMC总体积增加是高血压血管重构的重要内容，包括VSMC体积增加(肥大)和数量增加(增生)。肠系膜小动脉以增生为主，主动脉以VSCM肥大为主^［3］。

2.2细胞外基质(ECM)改变：正常血管用免疫电镜研究发现Ⅲ型胶原靠近弹力板，Ⅰ型胶原位于其间，大血管壁中Ⅰ型胶原含量是Ⅲ型胶原的一倍以上^［4］，Ⅰ型胶原与血管壁抗张力有关，Ⅲ型与管壁弹性有关。内皮细胞(EC)只合成Ⅲ型而不合成Ⅰ型，VSMC合成Ⅰ型和Ⅲ型胶原。当内膜肥厚时内皮下可出现Ⅰ型胶原，认为是自中膜移行至内膜的VSMC产生。外膜成纤维细胞(FBC)合成Ⅰ型(占总量的2/3)和Ⅲ型胶原。Ⅰ型胶原为［α₁(Ⅰ)］2α₂(Ⅰ)三股螺旋，Ⅲ型胶原由三条α₁链组成：［α₁(Ⅲ)3］三股螺旋，Ⅰ、Ⅲ型是主要的间质胶原^［4］。体外培养血管EC，VSMC在表型改变时合成胶原情况有改变。文献报道：病理情况下血管壁中胶原含量、类型及比例有很大的变化^［4］。高血压时肠系膜动脉基底膜(Ⅲ型)减少，但其它ECM增多^［5］。

3高血压血管功能改变

这是高血压血管重构的另一个特征，主要表现为阻力血管重构导致阻力增加，与内皮收缩因子释放增加，对神经激素的收缩反应增强以及对缺血、代谢产物的舒张反应减弱有关。

LusherTE对SHR的主动脉环、肠系膜动脉环、肾小球入球动脉等进行离体灌流，发现离体血管对乙酰胆碱(Ach)内皮依赖舒张反应明显降低，而对去甲肾上腺素(NE)、氯化钾(Kcl)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)收缩反应增加，尤以去内皮者更显著。

4高血压血管重构的机理

高血压血管重构机理复杂，血流动力学、神经体液改变为其重要原因。

4.1血流动力有关因素：通过应力生长关系使血管壁结构改变，体外机械性牵拉VSMC可以增加蛋白质合成和诱导细胞肥大，支持血压升高所致的管壁张力增加可诱导VSMC生长的观点^［1］。

4.2神经体液因素：如AngⅡ，内皮素(ET)及许多生长因子如血小板源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)参与重构^［1］。细胞迁移、增殖、EC功能障碍及基质调节的改变在血管重构中起关键作用^［6］。

5高血压血管重构的药物干预

降压治疗的最初目标是控制血压，当前五大类抗高血压药物无论通过何种机制，均能达到降压之目的，但不同类甚至同类药物的不同制剂对靶器官保护作用却不一致，能有效逆转或阻止血管重构的药物治疗将有助于减少高血压靶官损害。

5.1血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：是与ACE活性基团Zn²⁺结合从而抑制此酶活性。根据活性基团不同分为一代：巯基类(SH)如卡托普利(CAP)；二代：羧基类(Coo)如培多普利、赖诺普利及依那普利；三代：次磷酸基类(poo)如福辛普利。Nicls用perindopril(培多普利)和atenolol治疗高血压病人12个月，平均血压下降(分别为20.6±1.8和28.4±1.8mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)，p＜0.05)，perindopril使小动脉管腔扩大(231±14升至274±13μm,p＜0.05)，中膜/管腔之比降低(7.94±0.65%降至5.96%±0.42%，p＜0.05)，而β-阻滞剂atenolol有效降低了血压，但对血管重塑影响不大。Thybo.NK等用perindoprilI(培多普利)治疗SHR12周，颈动脉中膜厚度(MT)，SHR治疗组为129±14μm，对照组为108±11μm，下降16%；中层面积(MA)，SHR治疗组为76±10μm²，对照组为48±7μm²下降36%。有关卡托普利影响血管重构的研究较多，陈达光等^［7］研究SHR从胎儿期分别给药CAP:20mg和100mg，到出生后16周停药，治疗40周，并测定了后肢阻力血管性质，结果两种剂量的CAP都能完全防止血管壁肥厚(肠系膜第三级分支)，CAP组后肢灌流压曲线的参数与WKY组几乎完全相同，而20mg组降压不明显但血管功能仍有改善，认为CAP治疗引起的血管结构和反应性的改变可以不依赖血压下降的效果。Goklke用Zabicipril，培多普利，和雷米普利高低两种剂量口服治疗，小剂量无降压作用，但可以改善血管功能，功能改善可不依赖于结构改善和血压下降。SchiftrinEL用cilazapril(西拉普利)和阿替洛尔治疗高血压病人一年和二年，两组臀部皮下小动脉活检，西拉普利治疗可改善血管对多种血管收缩剂缩血管反应性，可逆转高血压中膜与管腔之比，而阿替洛尔无效；结论：ACEI可以改善高血压病人异常阻力血管结构和功能，改善临床预后。KarauH药物干预DOCA高血压大鼠5周的实验结果：依那普利3mg/日，无降压作用；内皮素受体阻滞剂bosentan轻度降压但无统计学意义，遗憾的是两种药物对逆转主动脉中膜厚度均无效，而钙阻滞剂降压明显，并抑制了中膜肥厚，弹性蛋白增加，该研究为DOCA-salt高血压大鼠与其它动物模型结论相反，作者认为：AngⅡ和内皮素在主动脉重构中不起作用，钙阻滞剂是降压改善血管重构还是钙通道保护有关的其它一些机制，仍需进一步证实。该作者还观察了依那普利10mg、Mibefradil(钙阻滞剂)20mg干预10周，结论：均能降压，减轻左室肥厚及主动脉中膜厚度，改善冠脉循环。因此选择不同的动物模型、疗程、剂量均可影响实验结果。

福新普利(Fosinopril,Monopril)是长效ACEI。福新普利酸为其活性成分，肝肾双通道排泄，能消退左室肥厚，但对血管重构改善未见报导。

5.2钙离子拮抗剂：对高血压血管重构的影响有不同的报导。Li.Js用钙离子拮抗剂Mibofradil治疗14周，肠系膜及髂动脉中膜厚度降低，管腔内径增加。Cilazapril逆转血管重构更明显；nicardipin治疗SHR，冠状动脉、胃动脉WA，WA/LA下降，而felodipine、甲氧基维拉帕米(methoxyverapamil)不能减轻SHR肠系膜动脉及主动脉的中层增厚。

5.3β受体阻滞剂：文献报导不一，前述与ACEI类对比试验中阿替洛尔无效。

5.4α受体阻滞剂：cloniloine和methyldopa治疗高血压大鼠，能减缓主动脉壁厚度，而利尿剂无效。

5.5血管紧张素Ⅱ受体抑制剂和ET₁受体拮抗剂：在高血压动物实验研究中发现有缓解高血压血管重构作用。AngⅡ受体拮抗剂TCV-116治疗SHR10周主动脉MA/LA下降，但肠系膜动脉结构改善不明显。ET受体拮抗剂bosentan干预DOCA-salt高血压大鼠，其肠系膜动脉MT、WT、MT/LD显著减少，干预SHR其冠状动脉，肾小动脉，肠系膜动脉结构均无显著改善。

6ACEI类药物逆转血管重构的机理

血管重塑和抗重塑机理复杂，有很多问题没有解决，其可能机制如下：

6.1抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)使血浆及组织AngⅡ降低：除循环系统RAS外，心脏、血管壁、肾脏、脑等即是RAS靶器官，还能通过自分泌、旁分泌生成局部RAS。AngⅡ能促进VSMC DNA合成，使其增生、肥大，并通过自分泌、旁分泌及胞内分泌对VSMC的增生、肥大起促进作用^［8］。研究表明^［1］(1)磷酯酶C-蛋白激酶C-钙(PLC-PKC-Ca²⁺)信息传递径的激活除与AngⅡ介导的<