(1.Department of Cardiology,Shanghai Jingan District Central Hospital,Shanghai 200040;2.Department of Cardiology,Shanghai Huashan Hospital,Shanghai 200040)

1动脉粥样硬化的发病原理

动脉粥样硬化为动脉壁细胞、细胞外基质、血液成分(单核细胞、血小板及低密度脂蛋白)、局部血流动力学、环境及遗传等诸多因素相互作用引起动脉机械性狭窄的病理过程。确切病因迄今尚未阐明，近年来较一致的看法是血管内皮及血管平滑肌细胞受到血脂异常、高血压、病毒感染等多种损害因子直接作用后，出现内皮损伤、并导致过度炎症性纤维增生性反应的结局。其时，若患者兼有免疫系统功能障碍，出现明显的免疫指标失衡，如体液免疫活性增高而T细胞存在相对缺陷时，将可使血液中循环免疫复合体和免疫球蛋白的水平显著地升高；外周血T细胞(CD₃)功能降低，抑制细胞(CD₈)数量增加则加剧上述病理过程的进展速度。故动脉粥样硬化实为损伤、炎症以及机体免疫功能障碍三者相结合作用之结果。晚近研究表明其进展过程分为四个阶段：即内皮损伤，脂纹形成，病变进展以及斑块破裂、血栓形成、动脉阻塞等，现分述如下：

1.1内皮损伤：内皮损伤可表现为内皮处的裂口或仅是对内皮的刺激。于是在受损部位处，平滑肌细胞形成，针对病损予以修复，并伴巨噬细胞摄取脂质，随脂质在内膜的沉积逐渐形成纤维斑块^［1，2］。

1.2脂纹形成：通常，血浆中的胆固醇与载脂蛋白相结合形成脂蛋白(Lipoproteins)。采用化学沉淀、区带电泳或超速离心等技术，可将脂蛋白分为极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，此外尚有甘油三酯(TG)。当膳食中的胆固醇(脂质)在小肠以乳糜微粒(Chylomicron)形式被摄入后，经肝脏转化为富含甘油三酯的脂蛋白，即极低密度脂蛋白(VLDL)，后者又被进一步降解为更小的VLDL残余。VLDL残余能被肝脏清除或转化为LDL。LDL是血浆中携带胆固醇的主要脂蛋白，绝大部分可由肝脏表面的LDL受体所清除，另有小部分则由肝外组织清除。高密度脂蛋白(HDL)主要也是在肝脏及小肠生成，可接受来自肝外组织的胆固醇，将其转变为VLDL，再转回至肝脏，其中胆固醇由肝脏所清除，据此使体内胆固醇代谢保持平衡。

脂纹是动脉内膜富含脂质的区域，上已提及脂质须在内膜受损处方可沉积，但有人认为LDL移入动脉壁系LDL浓度依赖性。晚近采用超微结构技术的研究也显示，LDL可迅速穿越完整的内皮细胞，进入内皮下间隙。LDL中的脂质被氧化，而且其蛋白质部分亦被修饰成为氧化LDL(OX-LDL)，致使其识别LDL受体的功能丧失。现认为OX-LDL在动脉粥样硬化发病机理中起有重要的作用：①作为化学吸引物(chemoattractants)，吸引循环单核细胞至内皮上，经表型改变后迁移至内皮下间隙成为巨噬细胞；②抑制巨噬细胞逸出内膜的活动能力；③增加巨噬细胞对OX-LDL的摄取率，进而转变为富含胆固醇的泡沫细胞，并成为脂纹的标志；④细胞毒性致内皮完整性丧失^［3］。然而使人费解之处是，动脉粥样硬化并可在低血脂的人群中发现，Moore等认为系OX-LDL由清道夫受体识别并摄取(非LDL受体通路)形成泡沫细胞所致^［4］。晚近更有认为，动脉粥样硬化不仅与LDL浓度有关，尚与LDL的亚型即小而密LDL(sdLDL)有关。现采用密度梯度离心法可将LDL分为3～10种亚组，从临床角度可分为两类：小而密LDL(sdLDL)及大而轻LDL。sdLDL有较强的致动脉粥样硬化作用，由于sdLDL分子量小，在血循环中停留时间较长，有更多机会进入动脉壁，在动脉壁内易于被氧化，加之巨噬细胞摄取sdLDL的能力强，均易促进泡沫细胞的形成。鉴于单核细胞转变为巨噬细胞后以及血小板粘附及聚集后皆可释放多种生长因子(如PDGF，EDGF)，遂每能使平滑肌细胞移至病变处，分泌胶原而形成纤维斑块。此外，随泡沫细胞坏死导致胆固醇酯水解，构筑成以胆固醇晶体作为核心的成熟斑块^［4］。

1.3病变进展：虽斑块外侧可为结缔组织及平滑肌组成的较厚被膜所覆盖，但随病变持续进展，斑块内脂质池容积可不断地增大。虽然迄今涉及病变进展的各种因素尚未阐明，但血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度增高、高血压、糖尿病、高甘油三酯以及包括纤维蛋白原、von Willebrand因子和纤维结合素(fibronectin)等粘附性大分子每与之有关。其中尤以血清胆固醇浓度增高最为重要。随管腔内径缩小，血液流速对管壁应力的增加导致斑块形成裂纹^［5］。组织学研究发现约占83%的心肌梗塞可检获由血管腔通向细胞外脂质池的裂纹^［4］。现认为斑块增长的过程是不匀速的，通常由小斑块增大至大斑块，明显地快于由大斑块变更为更大斑块者，后者多数在其脂质块上存在硬质被盖，而小斑块的被盖较菲薄，更易出现裂纹(不稳定斑块)^［4］。尽管在冠状动脉病损中仅10～20%系与脂质斑块有关，但由其所致的急性冠状动脉事件却高达80～90%^［5］。再者，反复发生的附壁血栓使动脉管腔逐渐趋于阻塞，均加速动脉粥样硬化病变的进程^［6］。

血管内皮张力的改变也为引发动脉粥样硬化的一项重要因素，内皮舒张因子为影响血管张力，干扰动脉粥样硬化发展的一种内源性扩血管物质。当其释量减少时每可降低血管扩张的能力，而使其处于高度的收缩状态中^［4］。

晚近，Losordo等^［7］发现，粥样硬化血管外壁可呈局灶性代偿扩张倾向，以使管腔内腔保持相对恒定，但仅见于较小的斑块处，且扩张动脉为局部而非全程，若斑块持续增大者，则管腔面积最终仍将缩减，故对动脉全径的作用极微。Glagov的观察结果也支持上述结论，即狭窄＜40%者血管腔减少不明显；而＞40%者则血管腔面积明显缩减。

1.4斑块破裂、血栓形成、动脉阻塞：成熟斑块过大时，中心发生坏死，坏死组织中可有钙的沉着，其钙化所致的力学特性导致结构薄弱处斑块的破裂。通常血管内皮具有抗凝特性，但氧化LDL每能诱导内皮细胞及单核细胞表达高水平的组织因子，后者为一种强力的凝血物质。业已确认，动脉粥样硬化斑块的内膜存在着大量的组织因子，因此当内皮出现裂缝、糜烂、溃疡形成或斑块破裂皆可使高水平的组织因子暴露于流动的血液中导致血块形成而触发临床事件。晚近研究尚发现氧化LDL在诱导内皮素表达及抑制一氧化氮合成酶表达后，可进一步加强由血栓所致的动脉闭塞。除局部一氧化氮含量下降外，血小板堆积、局部TXA₂、5-羟色胺、ADP和血小板激活因子的增加，以及局部前列环素含量下降均有助于血栓形成。

2动脉粥样硬化的消退

有关动脉粥样硬化消退的动物实验(1957)已逾40年，但探索人类动脉粥样硬化消退的研究仅在最近20年中见诸报道。已有大量研究资料表明，经过饮食控制、适量体力活动和/或药物治疗确可减慢人类动脉粥样硬化病变的进程，且对粥样斑块病变消退的事实均持肯定的结论，但由于对斑块病变的属性迄今尚未完全阐明，且所采用干预治疗的方法不同，故研究结果也不尽一致。

2.1动脉粥样硬化消退的可能途径：

现认为，动脉粥样硬化斑块病变的消退并非为单一机制，而是多种不同生物学过程，相互重迭循行的结局，从而为临床预测斑块的消退造成极大的困难^［1］。研究发现，当血清甘油三酯及低密度脂蛋白测值较低以及高密度脂蛋白测值较高时，斑块消退易于发生^［4］。有认为与竞争性抑制(Competitive inhibition)以及逆行性胆固醇转运(reverse cholesterol transport)等机制有关^［4］。前者系HDL对LDL受体结合部位的竞争，后者则为HDL₃颗粒从外周细胞摄取游离胆固醇，经LCAT(卵磷脂胆固醇酰基转移酶)作用，转变为较大的HDL₂，然后HDL₂将胆固醇运回肝脏。产生的胆固醇酯经胆固醇酯转移蛋白(CEPT)大部分转移至VLDL和LDL，通过LDL受体最终被清除出血浆。剩下部分直接被肝脏摄取，因肝脏需要持续的胆固醇供应以生成胆酸。凭籍上述生物学过程动脉硬化粥样斑块可随脂质池中部分内容循经成分交换、逆向转运等途径，予以清除而消退。其中，HDL胆固醇的作用尤为重要，该脂蛋白可在粥样斑块处替代被置换的胆固醇后，使之逆行返回肝脏，进而降低斑块脂质池及血液循环中的胆固醇含量。晚近，Badimon关于HDL成功地使脂纹斑块内脂质消退的报道，进一步地证实了逆向性胆固醇转运和/或HDL对LDL受体结合部位的竞争性抑制为冠状动脉粥样硬化病变消退的重要途径。然而，令人困惑的是，某些病员，即使血清各项脂蛋白测值已处于前述较为理想的状态时，但其冠脉全系统或部分个别节段的粥样硬化病变却仍有进展^［4，8］，对此，设想尚有更多参与消退的机制，需予探索及阐明。

2.2有关消退的动物实验：动物实验由于实施简单，且易于观察，故可用为研究粥样斑块消退的有效方法。1957年Eckotein's Landmark采用手术使100条实验犬的冠状动脉回旋支狭窄，尔后按狭窄所致的心电图改变分列为运动及对照二组。运动组的实验犬每天作平板(Treadmill)运动1小时，每周共5天；对照组则使之处于静息状态，6～8周后检测狭窄部位及动脉远端处的血流速率。结果表明，经外科手术致冠脉狭窄实验犬组的侧枝血流量有所增加；此外，接受运动负荷的实验犬，其侧枝血流量也较对照组增多，此为运动改善冠脉血流的最早报告。1961年Tepperman及Pearloman并就大鼠经运动后冠脉直径的变更进行研究。一组令其每天跑动1公里，共5周；另一组则使之每天游泳30分钟，共10周，尔后将其杀死，按所测冠状动脉面积与对照组比<