文章编号：1004-3934(1999)05-0260-03中图分类号：R543.5；R454.9文献标识码：A

Advance in Research of Regression of Atherosclerosis

LI Jian-jun,XIA Hao,LI Geng-shan

(Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Hubei Medical University,HubeiWuhan 430060)

摘要：动脉粥样硬化(AS)与冠脉粥样硬化性心脏病是二十世纪中叶以来发达国家人群致病、致死的主要原因，在我国也呈增长趋势。由于AS发生与发展的病因多样性、机制复杂性、进程缓慢性及致病与致死的高发性，其有关研究颇受重视，然而进展仍旧较慢。AS病变能否消退仍是长期以来人们希望得到解答的课题。近年来动物与人体研究发现，AS病变在严格控制膳食结构、运动和降脂治疗可使原已发生的AS病变发展延缓甚至消退，遂引起人们的极大兴趣。本文拟就其研究进展作一概述。

动脉粥样硬化(AS)是指动脉某些部位内膜下脂质沉积，伴平滑肌细胞增殖，纤维基质成分增加，引起管壁增厚、变硬、管腔狭窄的病变^［1，2］。AS发生在冠状动脉(简称冠脉)即引起冠脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)。后者已成为二十世纪中叶以来发达国家人群致病、致死的主要原因。业已证实，AS病变从发病开始至发展成熟是一个渐进的缓慢过程，约需经过10～15年的时间。由于AS发生与发展的病因多样性、机制复杂性、进程缓慢性及致病与致死的高发性，其有关研究颇受重视，然而进展仍旧较慢。近年来，AS病变的消退(regression)问题已从动物实验转入人体研究，遂引起人们的极大兴趣。本文拟就其研究进展作一概述。

1AS病变消退的动物研究现状

AS病变能否消退仍是长期人们希望得到解答的课题。有关其研究首推Armstrong对猿猴所作的观察。他们给猿猴以含饱和脂肪酸(41%)和高胆固醇(1.2%)膳食17个月，造成重度AS模型。然后改用低脂肪(4%)无胆固醇或高玉米油(40%)膳食40个月，观察到AS病变的明显消退^［3］。提示在严格控制膳食结构的条件下，可致AS病变消退。Kramsch等^［4］随机将猿猴分为3组，A组给予单纯植物性饲料喂养36个月；B组给予植物性饲料喂养12个月后改用致AS病变饲料喂养24个月；C组给予植物性饲料18个月后改用致AS病变饲料喂养24个月。A、B两组保持日常生活习惯，C组则每天接受平板运动，结果提示前二组均可见因AS病变所致的明显冠脉狭窄；C组则表现为冠脉AS病变的延迟出现且冠脉直径较A、B两组明显为大。提出运动可延缓冠脉AS病变发生与发展的概念。Fritz等给猪以高脂肪高胆固醇饲料17个月复制出AS动物模型，继之改用低脂肪无胆固醇饲料加安妥明(2g/d)治疗12个月，发现主动脉AS病变中脂质和脱氧核糖核酸(DNA)含量较治疗前明显减少，呈现出AS消退的现象。此外，他们还采用气囊导管损伤腹主动脉壁同时给予高脂、高胆固醇饲料4个月，复制出严重的主动脉AS病变，然后单用糠糊饲料14个月，结果显示AS病变明显消退，病变范围明显缩小。

既往认为非人类灵长类和猪的AS模型最为拟似人类的AS病变，其消退过程也最符合人类的情况，而家兔的AS病变则较难消退。新近，Badimon等^［5］观察了高密度脂蛋白对实验性家兔AS病变的作用，结果提示在不改变血脂水平的条件下，给予家兔同源高密度脂蛋白能抑制家兔主动脉脂质沉积并使业已发生的脂质条纹(fatty streak)消退。Kita将8只遗传性高脂蛋白血症大白兔分为2组，4只给予植物性饲料喂养(A组)，另4只则同时加用1%丙丁酚的植物性饲料喂养(B组)，6个月后发现A组血胆固醇水平较后者明显为高［704±121mg/dl(18.2±3.1mmol/L)比584±61mg/dl(15.1±1.6mmol/L)］且前者降主动脉AS病变面积为14.1%±20.2%，而后者未见明显AS病变^［6］。

综合上述动物实验研究说明，在严格控制膳食结构、运动和降脂治疗可使原已发生的AS病变发展延缓甚至消退。诸如研究为人类AS病变消退的研究提供了有益的依据。

2人类AS病变消退研究进展

业已证实，动物实验研究结果与人类研究有一定距离，因为AS发生的生物学特征在不同生物种属不尽相同。动物AS病变发生、进展、消退的速度都较人类为快；给予高脂高胆固醇饲料复制动物模型的方法学与人类AS发生的膳食结构控制难以等同。因此，人类AS病变是否也能消退遂引起人们的关注。

事实上，人类AS病变消退的概念只能说是相对新颖。早在70年代终末，Barndt等对25名高脂蛋白血症患者进行调整饮食和安妥明治疗，经血管造影证实，13个月后，13人AS病变表现为进展(progression)、3人无明显变化，9人则表现为病变消退。消退者的临床特点表现为治疗后血压、血胆固醇及甘油三酯水平明显降低；而进展者诸如危险因素治疗后无明显变化^［6］。Raffenbeel等对25名冠心病患者给予低脂饮食、心得安、硝酸脂和戒烟等综合治疗1年，冠脉造影发现20%的患者经治疗后狭窄减少＞25%。

80年代中期，加强饮食控制、强化降脂治疗、主张适量运动的AS综合治疗方案，使人类AS病变消退的研究有了新的进展。

为观察单纯膳食控制对AS病变有否影响，有人对90名高脂血症患者进行随机对照研究，患者进入研究之前，接受冠脉造影，经39个月膳食干预治疗后重复冠脉造影，发现膳食干预可使冠脉狭窄的发生率下降35%(p＜0.01)，原有冠脉狭窄治疗后管腔明显扩大者，膳食干预组为38%。日常生活组为4%(p＜0.01)。提示单纯膳食控制即可达到控制AS病变进一步发生与发展的作用^［7］。

外科控制高脂血症研究组对383名首次心肌梗塞幸存者采用随机对照部分回肠旁路术(partial ileal bypass)治疗。5年后，外科治疗组血胆固醇下降23%(p＜0.01)，低密度脂蛋白下降37.7%(p＜0.01)，高密度脂蛋白增加4.8%(p＜0.05)。随着血脂降低其临床征象亦明显改善。3年随访时，AS病变进展者，对照组为41.4%，手术组为28.1%(p＜0.01)；5年随访时，对照组为66.4%，手术组为37.5%(p＜0.01)；7年随访时，对照组为85%，手术组为48.1%(p＜0.01)。从而证明采用外科手段持续降脂治疗可使AS病变停止发展或消退^［8］。另有人对22例严重高胆固醇血症并重度AS病变患者实施部分回肠旁路术，3年后冠脉造影显示，77%的患者AS病变停止发展或消退，其机理认为手术后可使胆固醇从粪便排出量增加3～4倍，并加速肝内胆固醇降解。德国汉堡研究小组对36名稳定型心绞痛患者以控制饮食结构加上定量运动为治疗手段，观察其对AS病变的治疗作用。干预组除接受膳食控制外，每周至少接受固定运动量的运动3小时，持续1年，重复冠脉造影发现，病变进展者，对照组为33%，干预为组28%；病变无变化者，对照组为61%，干预组为33%；病变消退组，对照组为6%，干预组为39%，提示干预组病变消退的发生率远远高于对照组^［9］。继之，Hambrecht等^［10］随机观察62名冠心病患者运动对AS病变的影响。运动干预组29名，对照组33名，1年后重复冠脉造影发现，每周进行大约1 400 kcal的运动量是改善冠心病患者峰氧耗量的必要条件。终止AS病变发展的平均运动量为每周1 533±122 kcal，使AS病变消退的平均运动量为每周2 200 kcal。有趣的是，当运动量每周＜1 600 kcal时，无1例表现为AS病变消退现象。提示运动使AS病变消退应具有一定的运动量。

然而，迄今为止，有关人类AS病变消退观察资料大多源于降脂药物干预的研究。Blankenhorn等对162名40～59岁非吸烟冠心病患者接受冠脉搭桥术后行双盲、随机、烟酸加降胆宁治疗，冠脉造影发现，Ⅰ期实验中，用药组AS病变消退发生率明显大于对照组(16.2%比2.4%，p＜0.01)。Ⅱ期实验系对Ⅰ期实验中的患者进行为期4年的治疗随访，4年后病变持续消退者在用药组为18%，对照组仅为6%(p＜0.05)^［11］。有人用非诺贝特治疗研究了42名共191处冠脉轻度狭窄伴血脂异常患者。1年后，治疗组血胆固醇下降19mg/dl(0.49mmol/L)(80%)，低密度脂蛋白胆固醇下降20mg/dl(0.5mmol/L)(14%)，甘油三脂下降30mg/dl(0.49mmol/L)(33%)，高密度脂蛋白胆固醇增加19mg/dl(0.49mmol/L)(44%)，而对照组无明显变化。治疗组21人中11人显示AS病变消退，且消退者具有更低的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平^［12］。MARS研究组^［13］对247名冠心病伴血脂异常的患者进行膳食控制的同时加用洛伐他汀或安慰剂治疗，随访2.2年冠脉造影发现，研究起点时冠脉狭窄＞50%者，治疗后管腔直径平均增加4.1%，而对照组则减少0.9%；病变进展者，用药组为29%，对照组为41%；病变消退者，用药组为23%，对照组为12%。有人对381名冠心病患者进行随机、双盲、塞伐他汀(20mg/d)对照治疗4年，发现塞伐他汀治疗组较安慰剂组血总胆固醇减少27%，低密度脂蛋白胆固醇减少31.4%，甘油三脂减少17.6%，而高密度脂蛋白胆固醇增加9.1%。用药组冠脉病变处管腔直径增加0.06mm，狭窄平均减少2.6%。病变进展的发生率，用药组为23%，对照组32.3%(p＜0.05)；病变消退的发生率，用药组为18.6%，对照组为12%(p＜0.05)；新病变的发生率，用药组为2.0%，对照组为3.7%(p＜0.05)^［14］。

不少研究提示对于家族性血脂异常的AS患者，积极的降脂治疗亦使其AS病变消退。有学者对家族性高胆固醇血症患者进行了为期6年的药物干预。药物干预分为A组：洛伐他汀加降胆宁，B组为烟酸加降胆宁，另设非药物治疗为对照组，结果显示6年后病变进展者，对照组为46%，A组为21%，B组为2