Receptor Antagonist Losartan

LUO Xue-ju

(Department of Internal Medicine,First Affiliated Hospital of West China University of Medical Sciences,ChengduSichuan610041)

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用于血管平滑肌细胞使血管收缩、外周血管阻力增加；促使醛固醇产生和释放、增加水、钠潴留；刺激交感神经系统、促进去甲肾上腺素释放；AngⅡ还刺激血管平滑肌细胞及心肌细胞的增殖、肥大，促进心脏纤维化。AngⅡ的所有这些生物作用均通过细胞膜表面受体介导。AngⅡ受体拮抗剂(AA)与细胞膜上的AngⅡ 1型(AT₁)受体结合，从而阻断AngⅡ的作用，即从受体水平阻断AngⅡ的作用。一些局部组织中AngⅡ的产生不依赖血管紧张素转换酶(ACE)，不能为ACE抑制剂(ACEI)所阻断，但均可为AA阻断。AA的问世被认为是高血压药物治疗的新里程、新原则、新途径和新观念；即在受体水平拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，对保护靶器官(心血管，肾脏、脑血管)起决定作用。科素亚(Losartan；Los;芦沙坦)是1994年第1个上市的AA，作为AT₁受体拮抗剂，竞争性抑制AT₁，扩张血管、防止容量负荷增加，增加冠脉流量，保护靶器官；在AA中积累的临床研究和经验最多，兹综述如下^［1］。

1治疗高血压

1.1概况：Schaefer(1996)等查阅收集了Medline上自1966年至1995年共30年的文献以及Merck公司提供的资料档案，在比较的临床试验中Los降压疗效相似于ACEI，Los耐好，其不良反应类似安慰剂，咳嗽少；联合用药产品有Los 50mg及双氢克尿噻(DHCT)12.5mg，但认为此产品不宜用于开始治疗者；建议用于对Los单药反应不充分者。结论：首个AA Los是有效的新降压药，其不良反应类似于安慰剂，Los可作为对ACEI不耐受者的选择用药，其对肾功、心衰的作用已确定，但对死亡率的影响尚待评价。Sasaki(1996)等报告9例高血压病，前7天给安慰剂，然后Los 50mg/d，9天，在治疗前1天及治疗后第1及第7天作24小时动态血压监测(ABPM)及血样检查Los及其代谢产物E-3174、肾功能等，发现Los降压效果在第7剂后比首剂后明显为大。结果提示尽管Lo及E-3174药物动力学参数在反复给药期间无明显差异，但对高血压患者的降压作用在多次剂量之后比首剂后为大。Ogihara(1996)等报告Los对日本高血压患者的临床试验研究，在一短期试验中，Los 25～100mg/d对24小时血压有良好的控制。在一双盲研究中Los(25～50mg,qd)的降压作用与依拉普利(Enalapril；Ena)5～10mg作用相当，而不良反应和咳嗽却少得多。Byyny报告(1996)一随机、双、安慰剂对照、平行试验中对112例轻、中度高血压用24小时ABPM观察Los qd,Bid的降压效果，在所有研究的剂量(50mg或100mg,qd或50mg,Bid)均表现为持续24小时的降压作用，其作用平稳，逐渐开始，不影响血压正常的昼夜变异，对心率无明显影响，加小剂量DHCT于各种剂量的Los可获相加的降压作用，耐受性好，其不良反应与安慰剂类似。Ikeda(1997)等对366例轻、中度高血压进行12周双盲、安慰剂对照试验，病人分为3治疗组：安慰剂，Los 50mg,Los 50mg 6周舒张压(DP)未达标［＜90mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)］则调至100mg。治疗6周，药物治疗组收缩压(SP)/DP比安慰剂组均有更显著的峰值效应(给药后6小时)和谷值效应(给药后24小时)(p≤0.01)。于12周药物组的谷值血压比安慰剂组更有效。在头6周用Los 50mg未达治疗目标的病人，增加Los至100mg，很少有更多的好处。

1.2老年高血压：Chan等报告(1997)随机双盲对照研究，用Los 19例或波依定(Felodipine;Felo;非洛地平)10例治疗老年高血压，29例中12例合并非胰岛素依赖型糖尿病，治疗12周，两组平均动脉压下降的平均值相似，Los组：血压下降－18(－22至－14)mmHg；在整个组24小时尿蛋白减少27%，糖尿病组减少29%；甘油三酯下降25%(p＜0.001)。

1.3重症高血压：Ruff等^［2］在重症高血压患者随机双盲试验中比较Los与Ena的疗效与安全性，共75例，坐位DP 115～130mmHg，主要疗效参数为SP/DP的谷值变化。结果：所有患者从治疗第1周至12周，血压渐降。Los组下降10～29mmHg。于第4周时仍然有很多病人(52%)仅用Los单药的开始剂量或双倍剂量。结论：Los可有效降压，一般来说耐受好，和Ena治疗重症高血压疗效相似。

1.4柯兴氏综合征：Zacharieva等(1998)报告11例柯兴氏综合征患者口服Los 50mg，3天；Los刺激活性肾素，并使血浆及尿的激肽释放酶(Kallikrein)活性减低。SP/DP的降低不依赖于活性肾素的基础水平。

2治疗充血性心衰

Awan等^［3］指出，ACEI已广泛用于治疗高血压并成为严重心衰治疗的重要依靠，Los亦已显示可安全、有效的控制升高的血压，并改善显著充血性心衰的异常血液动力学。Pitt等^［4］报告Los对比卡托普利(CAP)对65岁以上心衰患者的随机试验(Evaluation of Losartan in the Elderly study;ELITE)，为确定在治疗心衰上Los的安全性和有效性是否优于CAP，ELITE研究比较了Los与CAP对老年心衰患者的治疗。722例患者(65岁或65岁以上)Ⅱ～Ⅳ级心衰(NYHA)，射血分数≤40%，随机分至Los组(352例)及CAP组(370例)。Los为12.5mg，可调至25mg,50mg，一日一次。CAP为6.25mg，可调至12.5mg,25mg,50mg，一日三次，如能耐受调节一般要间隔7天。共治疗48周。结果：由于不良反应停药者Los组12.2%，CAP组20.8%(p=0.002)；没有1例Los治疗的患者因咳嗽停药，但CAP组则有14例。死亡和/或因心衰住院者Los组9.4%，而CAP组则为13.2%，(危险减少32%，p=0.075)。危险的减少主要由于所有原因的死亡率的减少(4.8%对8.7%；危险减少46%，p=0.035)。二组因心衰入院相似(5.7%)。NYHA心功级别的改善也相似。因任何原因入院Los组比CAP组为少(22.2%对29.7%)。本研究显示Los组的副作用及死亡率/住院率均比CAP组为少。一般来说Los比CAP耐受性更好，停药者更少。

3治疗伴肾功不全的高血压

Toto等^［5］评价了Los对伴有慢性肾功不全的112例高血压(坐位DP 90～115mmHg)的降压疗效和安全性；其中轻度肾功不全(30～60ml/min per 1.73m²；51例)，中、重度肾功不全(10～29ml/min per 1.73m²；33例)或血透析(28例)。3周安慰剂期后，Los 50mg，一日一次，12周，4周后坐位DP仍≥90mmHg或减少＜5mmHg者增加至100mg，8周后如需要可加一非ACEI降压药。各组在第1周末的坐位血压谷值均下降，于4、8、12周，SP/DP于轻度肾功不全患者平均下降－11.9/－8.7，－10.8/－9.4及－14.7/－10.6mmHg，中、重度肾功不全者各下降－7.7/－6.3，－13.1/－11.8及－14.1/－10.6mmHg，于血透析者则下降－17.0/－12.7，－19.1/－14.1，及－22.7/－18mmHg。肌酐清除率，小球滤过率，有效肾血流稳定。只有6例因不良反应停药，只有1例发生高钾血症(＞6mmol/L)。结论：Los单药50mg或100mg，qd,或与其它降压药联用，对有慢性肾脏病的高血压患者，降低血压是有效的，Los对各组均能耐受，包括血透析者。Ogihara等报告(1996)日本应用Los的经验。29例高血压伴肾脏损害者用Los的效果及耐受性。当Los(25～100mg,qd)时，62.1%(18/29)的患者的血压得到控制，当治疗前血清肌酐水平＜3.0mg/dl(＜265.2μmol/L)时，评价为“有用”率为58.3%，但当水平≥3.0mg/dl(≥265.2μmol/L)者，则没有病例被评估为“有用”。

4治疗低氧血性肺心病

Kiely(1997)等报告9例慢性阻塞性肺病(COPD)，年龄67±3岁，有肺动脉高压及正常左室收缩功能，用双盲、安慰剂对照、交叉试验，病人随机接受Los 50mg或安慰剂，用脉波多普勒超声心动图测心排量(CO)，平均肺动脉压(MPAP)及全身血管阻力(SVR)，和肺血管总阻力(TPR)。结果：和安慰剂组比，Los最大作用见于4小时，MPAP及TPR均显著下降：MPAP(28.6±2.0对32.4±1.5mmHg)；TPR［428±40对510±20 dyn.s.cm^-5，(428±40)×10^－5N对(510±20)×10^－5N］；此外Los比较安慰剂，平均动脉压(MAP)明显下降(87±4.5对93±3.2mmHg)。SVR也下降［1 293±94对1 462±112 dyn.s.cm^－5，(1 293±94)×10^－5N对(1 462±112)×10^－5N］；CO明显增加(5.58±0.33对5.31±0.42 L/min)。Los治疗后，比较安慰剂血浆醛固酮明显下降。结论：选择的AngⅡ 1型受体拮抗剂对肺及内分泌系统有良好的作用；提示Los可能对低氧性肺心病有治疗作用。

5治疗雷诺氏现象

Pancera等^［6］对15例原发性雷诺氏现象患者用单盲交叉的方法进行了研究，用血管容积变化图评价手指动脉的伸展弹性、在峰时间(PT)及总时间(TT)间的比率。用2周Picotamide 300mg,Bid或Los 12.5mg，qd进行治疗。结果：血管痉挛性发作的次数和严重度，只在Los治疗组有统计学意义的改善。结论：AA在原发性雷诺氏现象患者，对减少血管痉挛危象似很有效。作者认为除了治疗高血压，Los可更广泛的用于治疗这些病人。

6降低血尿酸

Minghelli等^［7］报告Los不仅是一有效的降压药，而且还具有独特的促尿酸尿的性质；报告10例高血压心脏移植有高尿酸血症的病人，根据双盲交叉设计，随机接受Los 50mg,qd或Ena 20mg，qd 4周，在整个研究中对血压、血浆尿酸水平及尿尿酸排泄进行监测。结果：4周Los治疗后血尿酸水平明显下降(p＜0.05)但Ena组却不下降，只有Los组尿酸排泄明显增加。结论：在高尿