1.1体外对细胞的促生长作用

1924年Gey和Thalhimer最早发现了胰岛素对培养的组织细胞生长的促进作用， 随后胰岛素 被证实能够刺激从酵母细胞直至哺乳动物神经元等一系列细胞的DNA合成与增殖分化。 同时 ， 大量的研究也证明， 大多数的培养细胞株在无血清条件下生长时都需要胰岛素的存在； 恶性转化后的细胞往往减少或丧失了对血清或一些生长因子的需求， 但同时对胰岛素的需 求却并没有或没有完全丧失^［3，4］。 早期的研究发现， 对成纤维细胞， 胰岛素 需在超出其生理浓度(0.1～1 nmol/L)的高浓度(0.1～1 μmol/L)下才有显著的促 生长作用^［3］， 因此也被认为是一种药理作用， 对此， 一般倾向于认为在这些细 胞体系中胰岛素是通过与其亲和力较低的类胰岛素生长因子I(IGF-Ⅰ)受体发挥其促生长作 用的， 那么， 最近的研究证明在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMC) 是通过IGF-Ⅰ结合蛋白4和5的不同表达和生物学活性作用而发挥促增殖作用^［5］。

在另一些研究中， 胰岛素在生理浓度下即可刺激VSMC的增殖， 并显然是通过胰岛素自己的 受体起作用的。 这样是否可认为是对胰岛素“敏感”的细胞， 在糖尿病病人的外周动脉VS MC无血清培养下得到证实^［6］， 另一项研究发现高胰岛素血症产生的生长因子效应 促进了VSMC合成胶原和迁移， 可能是老年血管病的病因^［7］； 我们用体外培养人 的动脉VSMC研究表明， 胰岛素可促进VSMC增殖DNA合成^［8］， 我们对高血压病人和 正常人的动脉VSMC加胰岛素干预后， 发现胰岛素高血压组VSMC细胞数增高， 比胰岛素正常 血压组VSMC明显(P＜0.05)。 本研究尚显示胰岛素高血压组的VSMC细胞数比胰岛素 正常血压组高。 说明VSMC的异常增殖对高血压的发生有着重要意义。

在体外的培养条件下胰岛素可以单独促进血管平滑肌细胞的增殖， 但多数情况下还需与其 他的生长因子如成纤维细胞生长因子(FGF)、 血小板衍生的生长因子(PDGF)、 佛波酯(TPA) 等协同才能发挥作用或是发挥显著的作用， 进一步的研究揭示， 在细胞周期中存在二类生 长因子， “感受态”(competence)因子如PDGF、 TPA等， 能够促使细胞在G₀/G₁期发 生一种稳定的生化改变而进入“感受态”； 胰岛素、 类胰岛素生长因子等“进行态”(pro gression)因子， 则使已处于感受态的细胞由G₁期进入S期^［3］。

1.2胰岛素的体内促生长作用

胰岛素体内促VSMC生长作用的证据最早来自于一些临床的病例^［3～9］。 如不少糖 尿病胎儿或新生儿往往伴随有生长迟滞、 缺乏脂肪以及肌肉瘦小等症状， 一些罕见的病例 会表出现更极端的现象； 与此相反， 高胰岛素症的患者则会出现体形、 体重的增大以及 一些组织的不正常增殖现象。 近年来发现胰岛素在哺乳动物的胚胎发育、 神经组织的发育 与增殖^［10］及其他一些组织的生长中都有重要的作用， 一些直接的体内证据也已 通过动物实验得到， 这些无疑都显示胰岛素在体内的生长与发育中可能也是一种重要的调 节因子。 今年最新的研究发现胰岛素抵抗可诱导急性大鼠肢体血管收缩， 这项研究是在骨 骼肌的毛细血管上进行的^［11］。

1.3胰岛素促生长的作用机制

与它的代谢调节作用一样， 胰岛素促生长作用的第一步也是与细胞表面的受体相结合， 由 于胰岛素与类胰岛素样生成因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、 胰岛素受体与IGF-Ⅰ受体分别都具有相当 的同源性及结构上的相似性， 胰岛素和IGF-Ⅰ都可能与对方的受体相结合， 尽管这种结 合同它们与自己的受体的结合相比要微弱得多^{［12，13］}， 而我们已经知道胰岛素 在不少细胞体系中需在高浓度下刺激或维持细胞的增殖， 所以， 胰岛素的促生长作用究竟 是通过自己的受体还是IGF-Ⅰ受体介导成为一个令人困惑的问题。

胰岛素对人表皮成纤维细胞的促生长作用， 一直受到人们的关注， 早期有实验表明胰岛素 对细胞DNA合成的刺激可能由IGF-Ⅰ受体介导， 但通过仔细地建立和比较胰岛素及IGF-Ⅰ 促细胞生长的剂量-效应曲线， 以及使用针对二种不同受体的“特定”抗体进行研究， 人 们证实在这种IGF-Ⅰ受体占有优势地位的细胞体系中， 低浓度的胰岛素能够通过自己的受 体促进细胞的增殖， 而高浓度时则可通过IGF-Ⅰ受体产生更高的效应^［4］。 在另 一类同样具有丰富的IGF-Ⅰ受体、 而胰岛素受体的数目相对稀少的血管平滑肌细胞， 也 得到了类似结果^［14］。

只有少数的细胞体系缺乏IGF-Ⅰ受体而表现出灵敏的胰岛素刺激作用， 如前面已经提到的 H35小鼠肝癌细胞^［5］， 一种CHO细胞株(CHO-K1)在特定的培养液中生长时， 胰岛 素是唯一必需的刺激因子， Mamounas^［14］等证明胰岛素是通过细胞表面丰富的胰 岛素受体刺激了DNA合成与细胞的分裂； 类似的， 在成骨瘤细胞UMR-106-01中， 胰岛素 受体的数目大大高于IGF-Ⅰ受体， 胰岛素也就具有比IGF-Ⅰ高得多的促生长活性^{［6 ］}， 更有说服力的是， 细胞表面不存在IGF-Ⅰ受体的LBT淋巴瘤细胞中， 胰岛素是一 个十分有效的促有丝分裂剂^［15］。

不过多数细胞同时具有数量相近的二种受体通常使解释工作变得复杂， 在NIH3T3细胞中， 胰岛素受体与IGF-Ⅰ受体的数量均相对稀少， 胰岛素的促生长作用非常微弱， 似乎是通 过IGF-Ⅰ受体进行的， 但通过受体cDNA的转入、 细胞过量表达胰岛素受体后得到了非常 灵敏的胰岛素刺激细胞DNA合成与增殖的曲线， 其最大刺激量和10%的胎牛血清相当。 在同 样的细胞中IGF-Ⅰ的活性也有提高， 但与胰岛素相比要差一些^［16］。

综上所述， 胰岛素可以通过自己的受体刺激细胞的增殖与分化， 在高浓度下这种作用也可 以由IGF-Ⅰ受体介导， 似乎是由细胞表面的胰岛素受体数量决定了其在不同细胞体系中的 倾向。 由于这种细胞间的差异性， 在解释有关胰岛素促生长作用的问题时， 需要充分考 虑到这一点。

2胰岛素对微血管的致病效应

在亚洲地区糖尿病的发病率已从1975年的1.9%上升至1992年的8.6%。 糖尿病与血 管疾病之间的关系是复杂的， 主要是高血糖和高胰岛素血症， 具体表现就是直接致动脉粥 样硬化的作用。 高胰岛素血症伴脂质代谢异常(尤其是高甘油三酯血症和低密度脂蛋白胆固 醇)、 肥胖、 高血压、 高纤维蛋白原血症主要引起大血管的病变， 这些病变是由动脉粥 样硬化引起的， 从而产生冠心病、 脑血管缺血和卒中及下肢缺血。 高血糖主要侵袭微循 环的血管病变， 引起视网膜病变、 肾病、 周围神经疾病、 自主神经疾病和糖尿病心肌病 。 虽然大血管和微血管疾病均引起明显的并发症， 但糖尿病的心血管死亡率主要由大血管 改变， 即动脉粥样硬化所致。

2.1胰岛素抵抗在X综合症和变异性心绞痛中的作用

有研究表明(Hans Erik Botker)X综合症和变异性心绞病均与胰岛素抵抗有关。 与胰岛素抵 抗有关的血脂异常是患有X综合症病人的主要特征。

变异性心绞痛被认为完全是由于冠状动脉痉挛所致， 亦就是说， 一个异常的心内膜下集中 一点的收缩容易与其它形式的生理和病理的冠脉收缩相区别^［17］。 变异性心绞痛 是一种特殊的患者群。 在这种病理情况下有关胸痛的机制仍不清楚， 其中包括由微血管病 变引起的血流紊乱^{［18，19］}、 血管活动张力的改变、 血液^［19］或者心肌 内^［20］的生化的异常。

胰岛素抵抗综合症的不同表现可反应不同的机制。 胰岛素抵抗与疾病的临床表现之间的关 系是不确定的。 我们还不能够提出胰岛素敏感性与患有X综合症患者的冠状动脉微血管功能 失调之间有什么相关关系。 有人提出在人类的假说--主要是血管异常引起的胰岛素抵抗 ^［18］。 因为骨骼肌是全身性胰岛素抵抗的主要器官， 一个与血管异常有关的原因 不 能只限制在冠脉微循环， 而应该包括骨骼肌。 在一些患有X综合症的病人身上存在短暂前 臂血流阻断后出现的一种顿抑的高血流反应， 而在变异性心绞痛则不出现^［18］， 所以这种受损的依赖高糖摄入的胰岛素刺激， 似乎在患有变异性心绞痛患者中与血流无关 。 这个问题需要在患X综合症病人中进一步评价。

2.2胰岛素抵抗与动脉粥样硬化危险因素

胰岛素抵抗和继发性高胰岛素血症被认为是形成动脉粥样硬化的危险因素。 与粥样硬化危 险因素相联系的结果就是X综合症和变异性心绞痛--冠状动脉粥样硬化的早期表现。 最近 使 用血管内超声研究揭示了心内膜动脉的不同形态特征， X综合症病人有局限性的粥样斑块和 弥漫性内膜增厚。 这些发现并不意味着胸痛是由粥样斑块阻塞引起的， 但这一结果提示患 有X综合症 患者可能有血管壁病变(尽管冠脉造影是正常的)^［20］。 高胰岛素血症在明显冠状 动脉病变的心绞痛患者身上通常明显比患X综合症和变异性心绞痛者高。 这与高胰岛素血症 和粥样斑块的进展无任何相关性。 在患有X综合症和冠状动脉平滑无影像学病变的变异性心 绞患者与患有明显冠脉病变患者之间死亡率的差别不能反映冠脉粥样硬化病变的程度， 但 是能反映出粥样硬化病变稳定性和继发的血栓并发症的差别。 高胰岛素血症不仅与病变的 范围和程度有关， 亦与粥样硬化的特征有关。 但是， 高胰<