摘要近年来的临床试验与基础研究表明3羟-3甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药)除肯定的降低血浆胆固醇(主要作用)外可能尚涉及不依赖于胆固醇降低的非调脂抗动肮粥样硬化机制如改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、抗炎症反应、促进斑块稳定、抑制血小板聚集等。探讨他汀类药调脂以外的抗动脉粥样硬化作用有助于全面了解该类药在预防、治疗冠状动脉疾病中所居的地位。

中图分类号：R541.4文献标识码：A

文章编号：1000—3614(2000)04—0249—03

1改善内皮功能

Williams等^［1］给32只cynomolgus猴饲致动脉粥样硬化饮食2年然后低脂喂养2年14只加普伐他汀(pravastatin)18只不加实验开始及治疗期间2组动物的血浆总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白(HDL)水平无明显差异两年后行定量血管造影发现普伐他汀治疗猴的冠状动脉对乙酰胆碱呈舒张反应未治疗的冠状动脉呈收缩反应。一项多中心、双盲、安慰剂对照的洛伐他汀(lovastatin)—再狭窄试验报告^［2］受试者服用该药12周虽血浆低密度脂蛋白蛋固醇(LDL-C)有所降低但病变冠状血管对乙酰胆碱的反应无明显变化继续治疗5个月时有病变的冠状血管对乙酰胆碱的舒张反应显著改善。O’Driscoll等^［3］在评价辛伐他汀(simvastatin)降胆固醇治疗对中度高胆固醇血症患者内皮功能影响的研究中证实辛伐他汀治疗仅4周不仅乙酰胆碱介导的血管内皮依赖性血流反应性有所改善而且L-NMMA(一种乙酰胆碱拮抗剂)诱导的血管收缩反应也有改善表明内皮的基础舒张功能及受刺激后的舒张功能都有提高。一项RELIFE(心肌缺血时降低血浆胆固醇对内皮功能的影响)临床试验结果显示^［4］患者在发生急性冠状动脉综合征早期接受普伐他汀治疗其内皮功能迅速改善。Baller等^［5］在23例伴有心绞痛症状的轻-中度高胆固醇血症患者采用正电子发射X线断层扫描测定静息状态及双嘧达莫负荷时的心肌血流量随访观察辛伐他汀降胆固醇治疗6个月后的冠状动脉血流贮备。结果显示治疗6个月后受试者的TC、LDL-C明显降低冠状动脉血流贮备尤其是最大冠状动脉血流显著增加临床上大多数患者的心绞痛症状亦有所好转。研究者认为^［67］有效的降脂治疗对于冠状动脉粥样硬化早期患者来说是一个良好的血管性保护措施其内皮功能改善冠状动脉血流及心肌灌注明显好转一过性缺血发作明显减少。

他汀类药改善内皮功能机制尚未阐明多数认为主要是通过调节一氧化氮的利用^［89］。Laufs等^［9］新近进一步证明辛伐他汀和洛伐他汀不影响内皮细胞一氧化氮合酶基因转录而是通过转录后机制使内皮细胞一氧化氮合酶基因表达上调提高一氧化氮合酶活性。

2抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移

Soma等^［10］观察了不同他汀类药对内皮损伤引起的胆固醇正常兔颈动脉新生内膜的抑制作用该研究结果表明内皮损伤侧新生内膜的形成为对照侧的12倍氟伐他汀(fluvastatin)与辛伐他汀治疗的动物新生内膜显著减少而相同剂量的普伐他汀则无效。Corsini等^［11］研究表明氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)均可剂量依赖性地抑制由血小板衍生生长因子(PDGF)和纤维蛋白原介导的大鼠主动脉血管平滑肌细胞和人股动脉血管平滑肌细胞的增殖和迁移而且不依赖于它们的降胆固醇作用只有普伐他汀无此作用。不过Hidaka等在较早时证明普伐他汀也可抑制PDGF和纤维蛋白原刺激的血管平滑肌细胞迁移、阻止内膜增生只是其作用远较辛伐他汀为弱究其原因可能是因为普伐他汀的亲脂性低不易透过细胞膜之故。

他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的机制不甚明了一些研究认为可能在于其显著减少甲羟戌酸(mevalonate)或使甲羟戌酸丧失进而导致血管平滑肌细胞的脱氧核糖核酸合成受抑。也有报告HMG-CoA还原酶抑制剂可抑制与细胞增殖相关的癌基因蛋白(如P²¹ras)表达。

3抑制低密度脂蛋白的氧化修饰

高胆固醇血症时体内抗氧化能力低下超氧化物歧化酶活性降低氧自由基生成增多易于发生脂质过氧化进而对LDL氧化修饰形成OX-LDL后者通过多种途径加速高胆固醇血症形成动脉粥样硬化以及促进其发展。洛伐他汀具有活性碳成份能结合自由基及过多的金属离子产生抗氧化剂功效^［12］。氟伐他汀既能抑制自由基对LDL的氧化明显降低丙二醛浓度及升高超氧化物歧化酶活性同时也减少自由基介导的红细胞溶血^［1314］。普伐他汀和辛伐他汀也可改善LDL总的耐氧化能力。

4抗炎症反应

已经证实高胆固醇血症患者的血单核细胞与内皮细胞的粘附增加此粘附增高状态可被洛伐他汀和辛伐他汀明显降低^［1516］；给高胆固醇血症大鼠服用氟伐他汀其白细胞对血小板激活因子和白三烯B4刺激的粘附及迁移反应明显受抑。Niwa等^［17］其后发现氟伐他汀能抑制人单核细胞系-U937膜上淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1)和细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1)表达。Weber等^［16］将分离的健康人血单核细胞用洛伐他汀处理单核细胞表面CD11b表达受抑呈洛伐他汀剂量依赖性同时未经刺激的及受单核细胞趋化蛋白-1(Mcp-1)刺激的CD11b依赖性单核细胞—内皮细胞粘附也都被抑制。

血浆C-反应蛋白升高与心血管病危险增加有关。最近的二个研究显示他汀类药可降低心肌梗塞患者的血浆C-反应蛋白水平进而对预防再次心肌梗塞可能有重要作用^［1819］。研究者还证明他汀类药的抗炎症因子作用独立于调脂效应以外。

5促进斑块稳定

斑块下密度高、功能活跃的单核/巨噬细胞由于能分泌基质降解金属蛋白酶、降解细胞外基质成份从而削弱斑块纤维帽是促斑块不稳定甚或趋于破裂的一个重要因素。Williams等^［1］和Shiomi等^［20］在动物实验发现HMG-CoA还原酶抑制剂可减少内膜和中膜巨噬细胞并增加胶原面积减少细胞外脂质沉积减少内膜新生血管进而使斑块趋于稳定。

6对组织因子作用

组织因子作为血浆因子Ⅶ及其细胞受体的辅因子在外源性凝血途径的起始环节中发挥关键作用。Colli等^［21］研究表明氟伐他汀和辛伐他汀以剂量依赖性方式降低未受刺激的及受脂多糖刺激的巨噬细胞组织因子活性也下调受乙酰化LDL刺激的巨噬细胞组织因子表达。Colli等认为亲脂性他汀类药抑制巨噬细胞表达组织因子主要是因为抑制了与组织因子生物合成相关的香叶基香叶醇蛋白。

7其它^［22］

除上述作用外现有的研究表明辛伐他汀和普伐他汀有降低血小板聚集的作用洛伐他汀的报告有矛盾之处。一些研究检查了他汀类药对高胆固醇血症病人纤维蛋白原水平的影响结果差异较大其原因可能在于他汀类药对纤维蛋白原调节因子的不同作用或是研究群体在纤维蛋白原基因位点上有基因变异等。

总之HMG-CoA还原酶抑制剂除其调脂这一主导作用外非调脂抗动脉粥样硬化特性在其防治冠心病不良后果的总体效应即在动脉粥样硬化发生、发展的不同环节、不同过程中的作用近年愈益受到重视。可以相信随着对他汀类药临床及基础研究的深入其在冠心病一、二级预防中的作用会越加突出。

作者简介：张新超(1962—)男副主任医师博士主要从事冠心病的临床与基础研究

参考文献

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2，Treasure CB,Klein JL,Weintraub WS,et al.Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disesse.N Engl J Med,1995，332:481—487.

3，O'Driscoll G,Green D,Taylor RR.Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor,improves endothelial function within 1 month.Circulation,1997，95:1126—1131.

4，Dupuis J,Tardif JC,Cernacek P,et al.Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after coronary syndromes:The RECIFE(reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium)trial.Circulation,1999，99:3227—3233.

5，Baller D,Notohamiprodjo G,Gleichmann U,et al.Improvement in coronary flow reserve determined by position emission tomography after 6 months of cholesterol-lowering therapy in patients with early stages of coronary atherosclerosis.Circulation,1999,99:2871—2875.

6，Andrews TC,Raby K,Barry J,et al.Effect of cholesterol reduction on myoca