中图分类号：R541.6文献标识码：A文章编号：1000—3614(1999)—0384—02

心力衰竭是一种严重的临床综合征，为多数器质性心脏病难以避免的结局。尽管血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的广泛临床应用已使心力衰竭患者的预后改观，在北欧依那普利多中心协作生存研究(The Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Stadg,CONSESUS)中，即使用ACE抑制剂，严重心力衰竭第一年的死亡率仍高达36%，中度心力衰竭4年内死亡率为35%。在左心室功能不全研究(The Studies of Left Ventricular Dysfunction,SOLVD)中，依那普利治疗后1年、2年、4年死亡率仍分别达12.4%、21.5%、34.5%，故心力衰竭患者仍面临高死亡率的威胁。为进一步改善患者的症状，提高患者生存质量，降低死亡率，探索治疗心力衰竭(NYHA心功能的Ⅱ、Ⅲ级)的新方法仍在不断进行中。对交感神经起抑制作用的β肾上腺素受体阻断剂因其负性肌力作用，心力衰竭时，该药问世后曾被列为禁忌使用。1975年瑞典学者Waagstein等^［1］开创应用β肾上腺素受体阻断剂治疗充血性心力衰竭(CHF)的先驱，随后一系列的研究基本奠定了β肾上腺素受体阻断剂对心力衰竭治疗的有益作用。

1交感神经系统与心力衰竭

1.1交感神经激活是心力衰竭重要的适应机制之一

心力衰竭时交感神经激活的代偿机制：心脏负荷过重及供血不足，使心肌功能受损，为适应这种情况，自主神经系统的功能出现下述变化：①通过压力感受器等反射作用，使正常的迷走神经优势降低，从而交感神经兴奋性增强；②心力衰竭时肾素血管紧张素系统被激活，使交感—儿茶酚胺的过度激活，体内很多基因表达发生改变，例如肌球蛋白重链α的表达增加，心肌细胞凋亡加重等等，而β肾上腺素受体阻断剂通过逆传这些改变而阻止病情发展。

心功能不全时，在心力衰竭症状出现之前，已有血浆儿茶酚胺水平代偿性增高及交感神经纤维冲动显著增加，可出现下述效应：①激活β肾上腺素能受体，通过正性变时和变力作用加快心率、增加心肌收缩力，使心排血量增加；②收缩阻力血管(小动脉)以维持心排血量下降时的血压；收缩容量血管(小静脉)以维持心室充盈压，代偿性使左心室的“作功—舒张末压力曲线”左移。

1.2慢性充血性心力衰竭时交感神经长期兴奋的不良后果

长期交感神经过度兴奋，可引起下述变化：①神经内分泌激素的变化。儿茶酚胺通过刺激α受体引起周围小动脉收缩和循环阻力增加，从而使心脏后负荷增高；周围小静脉收缩可增加回心血量，增加心脏前负荷。心脏前、后负荷增加时，可激活心脏自身肾素血管紧张素系统，促使心脏重塑，即心室肥厚和心室扩大。由于心肌实质细胞内异常的基因表达，使胎儿异构蛋白大量合成，体积增大，从而引起心肌细胞最大缩短速度减慢，心肌收缩力减弱。此外，儿茶酚胺也可促进血管加压素、内皮素、心钠素等激素的分泌。②心肌需氧量增加，对已有肥厚的心肌氧的需要及能量供应更显缺乏，加之儿茶酚胺代谢产物所形成的氧自由基，均可促进心肌细胞损伤和死亡。③去甲肾上腺素刺激心肌细胞的生长，促进氧化过程，可引起心肌细胞的凋亡；④高浓度的儿茶酚胺也可引起细胞内Ca²⁺超负荷，致心肌舒张功能受损。⑤长期交感神经过度兴奋，可使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮分泌增多，后者可刺激成纤维细胞增生，致心肌纤维化。⑥心律失常。过多的儿茶酚胺使心肌自律性增强，通过触发活动与折返机制而诱发心律失常。

2β肾上腺素受体阻断剂治疗慢性心力衰竭的病理生理基础

2.1降低心肌耗氧量，改善心功能

由于儿茶酚胺浓度降低，直接或间接抑制肾素血管紧张素系统激活及血管加压素等分泌，可出现下述变化：①降低周围循环阻力，减轻心脏后负荷，改善心脏收缩功能；②心率减慢，氧耗量减低，心肌能量储备上升；③延长心室舒张期，改善了心室舒张功能，还可增加冠状动脉血流量，使心肌供血得以改善。

2.2保护心肌作用

此类药物通过阻断β受体，减少去甲肾上腺素的过度刺激，有利于减轻心肌增生、肥厚和减少氧自由基的产生；此外，随着血浆内去甲肾上腺素水平下降，心肌细胞膜内Ca²⁺含量降低，阻止细胞内Ca²⁺超负荷，减轻心肌损伤，有可能延缓心肌细胞的死亡和凋亡。

2.3减少心律失常的发生

β肾上腺素受体阻断剂通过阻断儿茶酚胺的作用，使心肌自律性减弱，传导延长，从而抑制触发活动与折返机制而控制心律失常。

2.4新型β肾上腺素受体阻断剂卡维地洛(Carvedilol)

卡维地洛不仅能同时阻断β₁、β₂和α₁-AR，而且其本身具有强大的抗氧化功效(抗氧化作用较维生素E强10倍，其代谢产物之一的抗氧化作用则较维生素E强1 000倍)，可清除氧自由基，抑制平滑肌增生，从而延缓冠状动脉粥样硬化的发生，减缓CHF中血管重塑，从而避免CHF加重。

3β肾上腺素受体阻断剂治疗充血性心力衰竭的临床试验

3.1美托洛尔在扩张性心肌病(Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy，MDC)的研究^［2］

1993年Waagstein等报道了第一个β肾上腺素受体阻断剂美托洛尔治疗心力衰竭的随机双盲安慰剂对照的多中心研究，评价美托洛尔对扩张性心肌病患者存活和发病率的影响，共观察383例扩张型心肌病患者应用美托洛尔并与安慰剂对照，射血分数＜0.4，90%患者为NYHA心功能分级的Ⅱ～Ⅲ级，随访12～18个月，主要观察终点是死亡或需心脏移植者。对照组189例，美托洛尔组194例(美托洛尔开始剂量10 mg/d，逐渐增至100～150 mg/d)。治疗组较安慰剂组危险性降低34%(P＝0.058)，而病死率无显著性差异。

3.2意大利美托洛尔在心肌病的多中心研究(Italian Multicentre Cardio-myopathy Study，SPIC)^［3］

1998年Lenarda等报道美托洛尔对扩张性心肌病长期生存影响的研究。试验共入选586例，平均随访52±32月。在常规ACE抑制剂基础上175例患者服用美托洛尔，结果治疗组比对照组存活率高(81%比60%)，治疗组总死亡率下降30%。研究结果认为在常规ACE抑制剂治疗下加用美托洛尔可降低扩张性心肌病总死亡率和心脏移植率。

3.3比索洛尔在心功能不全的研究(Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study，CIBIS)^［4］

比索洛尔(bisoprolol)为无内源性拟交感活性的选择性β₁受体阻断剂。

CIBIS评价比索洛尔对心力衰竭患者病死率的影响。采用随机双盲安慰剂对照的多中心研究。入选641例因缺血或非缺血(扩张型心肌病)病因所致的慢性CHF患者，NYHA心功能Ⅲ级占95%患者，Ⅳ级者占5%患者射血分数＜0.4。平均随访1.9±0.1年。在常规应用利尿剂和血管扩张剂(90%病例用ACE抑制剂)的基础上随机接受比索洛尔(320例)或安慰剂(321例)治疗，比索洛尔剂量从1.25 mg/d，在1个月内渐增至5 mg/d。以2年内死亡为观察终点，结果比索洛尔治疗组死亡53例(16.6%)，略少于对照组死亡67例(20.9%)，故治疗组的相对危险性为安慰剂组的80%，P＝0.22；但如单独分析扩张型心肌病的亚组，则治疗组的死亡率(18/152，12%)明显低于安慰剂组(42/187，22.5%)，P＝0.01。

最近报道的欧洲多中心协作CIBIS Ⅱ(The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study Ⅱ)^［5］研究组在CIBIS的基础上，重点观察比索洛尔对生存率的影响。入选2 647例，为NYHA心功能Ⅲ或Ⅳ级，射血分数≤0.35，在标准利尿剂和ACE抑制剂治疗的基础上随机分为对照组(1 320例)和治疗组(1 327例)，比索洛尔剂量由1.25 mg/d逐渐增至最大10 mg/d，平均随访1.3年。CIBIS-Ⅱ在第2次中程分析时，由于比索洛尔显著降低死亡率作用，试验提前终止。比索洛尔组总死亡率比对照组明显低(11.8%比17.3%)，治疗组猝死发生率明显减少(3.6%比6.3%)，治疗作用与心力衰竭的严重程度及病因无关。结论认为β肾上腺素受体阻断剂比索洛尔对血液动力学稳定的心力衰竭患者的治疗有益，同时指出此结果不宜扩大至重度Ⅳ级心力衰竭和近期血液动力学不稳定心力衰竭，因比索洛尔在这类病人中治疗安全性和有效性有待进一步评价。此试验为目前β肾上腺素受体阻断剂治疗心力衰竭的最大规模的试验。

3.4卡维地洛(cavedilol)

为一非选择性β肾上腺素受体阻断剂(不引起反射性心动过速)，同时具有阻断β₁、β₂受体和α₁受体以及扩张血管的作用。在动物实验中还提示有较强的抗氧化作用和抗心律失常的作用。①Colucci(1996)^［6］对366例有轻度CHF症状的病人中进行卡维地洛与安慰剂对照试验，12个月的随访结果，显示死亡加病情恶化需住院治疗者治疗组为11%，而安慰剂组为21%，危险性降低率(RR)为48%(P＝0.008)。②澳大利亚新西兰试验(1995)^［7］：进行的二项随机双盲安慰剂对照多中心ANZ试验(The Australia New Zealand Trial)，目的评价卡维地洛(207例)或安慰剂(208例)治疗，为期18～24个月的随访中，死亡危险性降低25%，P＞0.1，如以死亡加病情恶化住院次数来计算，则治疗组危险性降低26%，P<