郑秋甫审校

摘要：心脏的血管紧张素Ⅱ受体两种亚型(AT₁R、AT₂R)与β肾上腺素受体两种亚型(β₁-AR、β₂-AR)之间存在着许多相关的调节特点，本文就近年来这一领域内的研究进展予以综述。

心脏中不仅存在β肾上腺素受体(β受体)两种亚型，而且存在血管紧张素Ⅱ受体两种亚型^［1］。血管紧张素Ⅱ1型受体和β₁、β₂受体均属于G蛋白偶联受体超家族成员。这两种不同类型的受体在心脏共存的生理和病理意义何在，目前已有的研究还不能作出全面的回答。下面仅就心脏血管紧张素Ⅱ受体和β受体相关的一些调节特点予以概要介绍。

1血管紧张素Ⅱ受体和β肾上腺素受体信使核糖核酸表达及膜蛋白受体数量的相关调节

众所周知，慢性心功能不全时，心脏β受体的信使核糖核酸水平降低，膜蛋白受体数目下调，而且主要发生在β₁受体亚型。新近研究表明^［2］，转换酶抑制剂卡托普利或依那普利可抑制慢性心功能不全大鼠心脏β受体反应性的丢失，抑制β₁受体的下调。在心力衰竭患者的心室肌，血管紧张素Ⅱ1型受体和β₁受体同样下调，而血管紧张素Ⅱ2型受体和β₂受体的表达和数量不发生变化，说明这两种不同类型受体的调节具有亚型选择性，而且血管紧张素Ⅱ1型受体和β₁受体的作用特点可能具有某种相似性^［3］。在用肾素2d基因转基因的大鼠，心肌的血管紧张素Ⅱ水平增加，β受体密度减少，对转基因大鼠应用转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂Bay10-6734治疗后，血管紧张素Ⅱ水平和β受体密度恢复正常^［4］。血管紧张素Ⅱ对心脏的损害是通过心脏的交感神经释放儿茶酚胺实现的，因为在切除肾上腺髓质而不切除心脏交感神经的大鼠，血管紧张素Ⅱ可导致心肌细胞坏死和冠状血管损害，而在切除心脏交感神经的大鼠，高浓度的血管紧张素Ⅱ对心脏的损害作用减弱，这种急性心脏损害与高浓度的儿茶酚胺对β₁受体的毒性作用使其密度下调有关，血管紧张素Ⅱ引起的β₁受体密度下调具有时间依赖性，输注血管紧张素Ⅱ3天后受体密度下调38%，而输注8天后则下调55%^［5］。还有研究表明，转换酶抑制剂可使培养的乳鼠心肌细胞的β受体上调，对异丙肾上腺素的敏感性增强，其可能的作用机制是转换酶抑制剂抑制了心肌细胞血管紧张素Ⅱ激活蛋白激酶C(PKC)，进而影响了β受体的信号转导路径，或者是转换酶抑制剂使缓激肽蓄积，因而使β受体上调^［6］，但至今尚无确定的结论。这些实验结果说明，心脏血管紧张素Ⅱ受体的表达、数量及其功能与β受体的变化密切相关，但两类受体交互作用的关键环节何在，已有的实验并没有一个肯定的结论，有待进一步探索。

2血管紧张素Ⅱ受体与β肾上腺素受体的正性变力和变时作用

心脏的正性变力和变时作用主要由β₁和β₂受体调节，但血管紧张素Ⅱ1型受体也可调节心脏的正性变力和变时作用。在去除迷走神经的麻醉狗，用β受体拮抗剂预处理后，将血管紧张素Ⅱ直接注入窦房结动脉，心率平均增加29±2次/分，这种变时作用由位于窦房结区的血管紧张素受体所调节，与肾上腺素能系统无关，可被蛋白酶抑制剂所减弱，其作用机制可能是通过阻断PKC和电压敏感性L-型Ca²⁺通道^［7］。在断颈大鼠，血管紧张素Ⅱ及其代谢产物Ⅲ、Ⅳ可引起剂量依赖性心动过速，β受体拮抗剂普萘洛尔可明显减弱这一反应，但反应的20%～25%不被普萘洛尔所阻断，说明这种受血管紧张素受体亚型调节的变时效应，不完全依赖于肾上腺素能系统^［8］。血管紧张素Ⅱ诱发心动过速的机制，其一可能是通过促进去甲肾上腺素的释放，其二可能是对心脏直接的正性变时作用。

在兔的心室肌，外源性血管紧张素Ⅱ可引起正性变力作用，但由于存在物种差异，在狗、大鼠和雪貂的心室肌外源性血管紧张素Ⅱ未能引起正性变力效应^［9］。但有实验表明，血管紧张素Ⅱ可使大鼠左心房产生浓度依赖性的正性变力效应，在最初1分钟达最大效应，而在转基因大鼠由于有严重的高血压和心肌肥厚，左心房血管紧张素Ⅱ1型受体下调，血管紧张素Ⅱ不能使左心房产生正性变力效应^［10］。以上结果说明心脏的正性变时和变力作用不但受β受体的调节，也与血管紧张素Ⅱ1型受体的调节有关，但在生理和病理条件下这两种不同类型的受体之间的交互作用是相加、协同，还是拮抗?迄今为止，国内外未见报道，有待深入研究和探讨。

3血管紧张素Ⅱ受体对β肾上腺素受体信号转导途径的调节

β受体的信号转导途径是受体与激动型G蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷生成环磷酸腺苷，进而激活蛋白激酶A，使钙通道蛋白磷酸化，Ca²⁺浓度增加，产生生理效应。有报道认为，血管紧张素Ⅱ通过激动血管紧张素Ⅱ1型受体抑制异丙肾上腺素促进环磷酸腺苷生成的作用，可能是通过抑制腺苷酸环化酶活性而实现的^［11］。血管紧张素Ⅱ减弱由异丙肾上腺素等β受体激动剂所诱导的左室压、左室等容收缩期瞬间最大压力升高速率(dp/dt_max)和心率的增加^［12］，这种抑制作用可被血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂Losartan和PKC抑制剂Calphostin C所阻断，可能的作用机制是血管紧张素Ⅱ激活PKC进而减弱了大鼠心脏对β₁受体激动剂的反应性。心脏的血管紧张素受体还可通过百日咳毒素敏感型G蛋白与腺苷酸环化酶结合，进而抑制蛋白激酶A依赖性氯通道^［13］。上述结果说明血管紧张素Ⅱ1型受体对β受体的信号转导途径有抑制作用，但在生理和病理条件下，这种抑制作用的意义何在，目前还不清楚。

心脏有多种类型受体共存，相互间必然存在着复杂的交互作用和影响，也许正是通过这种交互影响才使心脏活动的调节变得更为精细与协调。进一步弄清心脏各类受体亚型及其信息传递物质间的相互关系，对深入了解心脏功能的调节乃至发展受体亚型理论都具有非常重要的意义。

第一作者：李艳芳，女，42岁，副教授，博士

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