【摘要】 产生内源性一氧化碳和产生内源性一氧化氮系统在生物活性及功能上具有许多类似之处，并且它们的调节作用是密切相关的。本综述讨论了内源性一氧化碳生成系统和内源性一氧化氮生成系统之间相互调节作用的最新研究成果。

产生气体亚铁血红素配基的内源性一氧化碳和一氧化氮系统间在形式上和调节上有一种神奇的相似。血红素氧化酶和NOS两者均有固定和可诱生的形式。iNOS的诱生形式是对一定的诱生血红素酶－1的刺激反应，例如细菌内毒素、细胞因子、反应氧中间产物^[1]。这并不说明iNOS对所有类型的血红素氧化酶－1诱生剂均有反应，而血红素氧化酶－1与目前所发现的任何基因相比，能对更多的种类和形式的刺激和因子产生反应^[2]。血红素氧化酶－1和iNOS在许多器官和组织能被诱生，它们的诱生包括基因的激活和酶蛋白合成。另外，这并不提示这些蛋白不出现在正常状态下的组织。如上面所提到的，在正常状态下血红素氧化酶－1在脾脏上呈优势表达(可能是因为持续暴露于血红蛋白亚铁血红素)；在炎症过程中的巨噬细胞和炎症细胞(中性白细胞、多核白细胞、单核细胞^[3])。另一方面，在神经和内皮细胞表达占优势的血红素氧化酶－2与NOS的神经和内皮细胞内的形式是相似的。因为两者均被肾上腺糖皮质激素调节。令人感兴趣的是，在脑内糖皮质激素对两种蛋白的表达具有相反的作用，对于氧化酶是上调的，对于合成酶是下调的^[4]。通过将PC12细胞延长暴露于神经生长因子神经NOS被诱生。该激素在血红素氧化酶－2表达上的作用还没有被研究。血红素氧化酶和NOS系统的产物分享对亚铁血红素分子的亲合力，它们在调节与cGMP有关的活性方面作用是相似的。可是不象一氧化碳、一氧化氮是一种自由基[(bullet)NO]，并且能与来源于氧的自由基反应进一步形成毒性自由基。内源性一氧化碳不是自由基，因此不能产生与炎症和细胞毒性相联系的组织损伤导致被自由基引起的器官侵害。其活性被(bullet)NO调节^[5]。被血红素氧化酶－1活性调节的免疫反应可能是与由血红素氧化酶活性产生的、 被(bullet) NO产物和活性调节作用的内源性一氧化碳相联系的^[6]。在巨噬细胞中的iNOS的原始序列与从平滑肌中分离的iNOS的原始序列同一性为94％。神经中的NOS的原始序列和神经与肌肉系统不同，后者蛋白的内部环节是缺乏的^[7]。如此非均匀性的存在也可能对血红素氧化酶同工酶是同样有效的。

内源性一氧化碳产生系统和一氧化氮产生系统的相互作用

令人感兴趣的证据是血红素氧化酶的活性的调节和被NOS产生一氧化氮的调节是密切相连的。问题是为什么血红素氧化酶活性调节和一氧化氮的产生的调节相互作用？除了维持/补充细胞产生cGMP的能力外，部分合理的回答可能是：血红素氧化酶活性在细胞保护机制中发挥重要作用有关。除了激活sGC外，(bullet)NO与酶蛋白的反应群相互作用导致化学修饰，并导致酶活性的失活。血液蛋白不能从相互作用中豁免。(bullet)NO和相关物质能与各种细胞成分相互作用，包括：DNA、巯基、芳香族氨基酸、过度金属(亚铁血红素分子上的离子)和巯离子基^[8]。例如：(bullet)NO与细胞色素的亚铁血红素离子相互作用可能导致细胞色素失活及失去与氧发生作用的能力，一氧化氮与氧气相比对亚铁血红素离子有更高的亲合力。就一氧化氮与sGC亚铁血红素的相互作用而言，因为在亚铁血红素的过程中一氧化氮以极低的速度分解，一氧化氮结合的亚铁血红素的反转对于快速停止sGC的激活并不是一个有效的机制。反应的快速反转能力是维持细胞体内平衡所必须的，尤其对于那些不再生或再生很慢的细胞，例如神经细胞。因此(bullet)NO的活性必须被其他生物学方法检测，研究证实血红素氧化酶系统完成这一作用。NOS和血红素氧化酶系统的调节研究发现一氧化氮产生的控制机制可能是血红素氧化酶系统。

一氧化氮产生的血红素氧化酶的调节

血红素氧化酶－1的诱生很可能以复杂的方法调节一氧化氮的产生，这归咎于天然的血液蛋白NOS。这些可能包括：(1)因为NOS是一个血液蛋白，血红素氧化酶 活性的诱生可能加速重新合成的亚铁血红素降解，并且损伤从头合成的全部的NOS；NOS的激活位点需要两个亚铁血红素分子^[9]。(2)因为NOS是一个P450型的血液蛋白，从调查得知，完整或变性的细胞色素P450是血红素氧化酶－1和血红素氧化酶－2的底物，血红素氧化酶活性的增加可能对NOS转换率的加速负责。细胞色素P450的浓度和血红素氧化酶活力呈现相关关系；所有能增加血红素氧化酶－1活性的刺激本质上都能引起细胞色素P450的减少^[2]。(3)由血红素氧化酶活力产生的内源性一氧化碳能够与存在的NOS结合，并使该分子失活。神经和巨噬细胞形式的NOS已经被确定能结合内源性一氧化碳。(4)由亚铁血红素降解过程中释放的离子通过抑制NOS的核转录能进一步抑制NOS的产生^[10]。(5)血红素氧化酶系统和NOS系统都需要NADPH作为共同的因子，血红素氧化酶同工酶的浓度的高比率的普通因子与细胞内的NOS的相比则更偏爱氧化酶系统。因为胆绿素被BVR还原成胆红素也利用NADPH，对于电子的竟争将进一步偏爱亚铁血红素降解系统，BVR具有很快的动力学反应^[11]。

除了以上血红素氧化酶活性和它的活性产物直接调节NOS的可能机制外，氧化酶的活性通过调节NOS的(bullet)NO活性和表达的负反馈调节间接调节氧化酶的活性。Griscavage经过实验报告NOSmRNA表达被NO抑制，NO可能由于它对亚铁血红素的亲和力已经被显示具有抑制NOS活性的作用[12]。因此有理由认为血红素氧化酶系统活性通过抑制亚铁血红素对NOS产生的可用性调节合成酶活性作用于它自己的产物的负反馈调节。以上对于一氧化氮的调节的可能机制能解释最近在文献中报道的一部分实验结果，包括血红素氧化酶的抑制剂Zn－PP，引起在肛门内括约肌NOS激活的发现^[13]。

血红素氧化酶活性的一氧化氮调节

一氧化氮被显示既能抑制血红素氧化酶活性，又能激活血红素氧化酶活性。Wills等^[14]报道体外增加(bullet)NO的供体硝普钠能减少血红素氧化酶活性，但是Motterlini等^[15]实验表明硝普钠与内皮细胞共同孵育6h增加血红素氧化酶活性。这种明显的不相符可能反映了(bullet)NO的化学活性与血红素氧化酶－1的调节的结合，(bullet)NO是一个自由基和一个氧自由基产生剂，使蛋白质失活。这些蛋白质包括血红素氧化酶－2，其具有3个半光氨酸残基，巯基群反应蛋白质对于自由基具有很高的脆弱性。通过结合血红素氧化酶同工酶的底物亚铁血红素，一氧化氮能抑制血红素氧化酶活性(通过阻碍氧气与亚铁血红素的结合，氧是亚铁血红素氧化所必须的)。同时，一氧化氮通过其是自由基的优势又能诱生血红素氧化酶－1的表达。事实上，Sn－PP是一个自由基产生剂，具有双重作用机制^[16]。因此通过依靠实验条件、数据采集时相点和用于评估血红素氧化酶同工酶表达和活性测量的参数，血红素氧化酶活性的一氧化氮抑制和刺激均能被观察。

一氧化氮也可能通过β氨基乙酰丙氨酸合成酶的活性、亚铁血红素生物合成和铁蛋白合成及储存蛋白离子的限速酶调节血红素氧化酶活性和内源性一氧化碳的产生。β氨基乙酰丙氨酸在各系统和脑中均有活性，并且它显示的系统活性随着区域不同而不同。使人感兴趣的是，离子在调节β氨基乙酰丙氨酸和血红素氧化酶－1活性中具有相反的作用，β氨基乙酰丙氨酸被下调，血红素氧化酶活性被上调。β氨基乙酰丙氨酸和铁蛋白mRNA及转铁蛋白的离子调节涉及离子反应元件转录后活性调节^[17]。对于血红素氧化酶－1而言，基因表达的离子调节可能包括自由基产生。离子反应元件可能位于mRNA的3′或5′UTR上。对于β氨基乙酰丙氨酸，通过与在5′UTR离子反应元件的相互作用离子控制其转运通过离子调节蛋白(IRP－1)。当离子调节蛋白被充分集中作为4Fe－4S基时，它是胞浆每顺乌头酸酶，并不结合在β氨基乙酰丙氨酸；IRP－1的铁离子缺乏形式结合离子反应元件很紧密，并且抑制β氨基乙酰丙氨酸的活性。IRP与铁蛋白mRNA的3′UTR IRES相结合，也抑制它的转运。依次，离子代谢能被(butter)NO影响。事实上，IRE结合活性和铁蛋白合成抑制控制的报道是离子代谢的一氧化氮调节的成分^[18]。因此，这个调节的一个扩展性的效果可能是通过减少亚铁血红素生物合成和铁蛋白合成的抑制金属的需求，以增加游离离子从而使血红素氧化酶－1产生诱生。

由血红素氧化酶活性调节的一氧化氮的产生和被一氧化氮调节的血红素氧化酶表达和活性可能包括以上所有或部分机制，这主要依靠性别类型、它们表达的NOS和/或血红素氧化酶同工酶的形式和被暴露细胞的刺激。例如：神经NOS，其既是颗粒又是微粒体结合的^[19]，并且在某些神经细胞与血红素氧化酶－2共同存在表达，在这些血红素氧化酶－2优势表达的神经中，易于调节血红素氧化酶－2。相反，通过以上提到的机制(butter)NO通过游离基主要血红素氧化酶－2的巯基群调节血红素氧化酶－2活性。另一方面，在巨噬细胞NOS有胞浆中占优势表达，而且血红素氧化酶－1被高度诱生，这种形式的氧化酶可能是NOS活性的优势调节剂，并且(butter)NO能激活血红素氧化酶－1基因表达。在另一器管例如睾丸，其干细胞具有最高浓度的血红素氧化酶－2存在，并有过度低的BVR存在，与BVR竟争NADPH不是一个重要的因素，但为还原等价物NOS与血红素氧化酶－2的竟争可能是非常剧烈的(假如这种机制存在)。内皮细胞NOS是大的血浆膜结合物^[20]，因此，血红素氧化酶同工酶不可能直接降解该合成酶。

参考文献