摘要在全脑及局灶短暂脑缺血模型中发现高温加剧和恶化了神经病理改变，并影响最初未累及的结构。本文就高温对缺血性脑损害的影响和机制进行综述。其机制可能为： 1 更加广泛的血脑屏障的开放；2 过量氧自由基的产生；3 神经递质释放增多；4 脑梗死局部破坏性的去极化增多；5 能量代谢受损及蛋白酶抑制剂增多；6 细胞骨架蛋白水解。

亚低温对神经元有保护作用，高温对缺血性卒中的影响却未引起医务人员的足够重视。几个研究表明缺血性卒中温度升高伴随恶劣的预后。建议在卒中患者积极控制体温^［1］。

1高温对全脑或局部脑缺血的影响

1.1全脑缺血

有人通过沙土鼠在3h持续氟烷麻醉时给予2min缺血，并分别给予高温及正常温度。原位杂交量化表明，HSP72（70kDa应激蛋白）的诱导对高温有明显依赖性。在缺血时脑温决定损害的程度，再灌注时脑温也影响脑损害^［2］。

通过对双椎动脉血栓形成加双侧颈动脉阻塞产生短暂性（20min）前脑缺血标化的小鼠模型，看到梗塞区内脑温度升至39℃，增加及加快了海马及纹状体的神经病理改变。和正常温度缺血组对照，高温缺血组导致新皮层表层损害。缺血后高温组易处于无反应状态且很快死亡。无缺血短暂性高温不会产生病理改变。

这些发现得到其它啮齿动物及犬类短暂前脑缺血模型实验的支持。如沙土鼠5分钟前脑缺血产生海马CA1锥体细胞显著缺失，而仅仅通过对再灌注前90min常出现的升温（约1.5℃）的控制，细胞缺失即显著减少。其它作者注意到在10min前脑缺血鼠中，有一自然发热期，通过使用安乃近消除，可产生部分神经保护作用。在通过低血压及颅内高压所致完全性脑缺血的狗中，温度维持在37℃者行为正常或基本正常，而那些在39℃的不是昏迷就是死去，而在38℃左右者则有一个中等的预后^［3～5］。

国内岳氏在清醒状态下鼠脑缺血模型上发现脑缺血期间大脑呈反应性高温，轻度低温可对大脑缺血的结局产生重大影响，并对以往未很好控制温度的众多脑保护研究结论提出质疑^［6］。

1.2局部脑缺血

有人发现脑缺氧缺血麻醉鼠脑室内注入PGE2脑温升高，与脑室内注入生理盐水正常温度鼠对比，其同侧大脑半球神经损害加重，特别是皮层损害^［7］。

有一组研究对比了正常体温及轻度脑高温（39℃）时近端大脑中动脉箝夹1h的鼠脑在再灌注1、4、24h后Spectrin蛋白降解情况。在高温组1h即出现皮层锥体细胞Spectrin蛋白降解增多，4、24h出现神经元形态皱缩，24h后广泛坏死。而对照组在1h仅偶尔出现散在皮层神经元损害，4h有微量病灶，24h则未见异常^［15］。又有另一组研究，通过腔内丝线对鼠给予60min短暂大脑中动脉阻塞，再灌注24h后，置温箱中3h，脑温控制在37～38℃或40℃。3天后，脑灌注液固定，测量梗塞体积。结果提示梗塞后的大脑对高温异常敏感，能显著恶化脑组织病理学改变^［8］。

有作者研究表明轻度高温可降低一些神经保护药的作用。对两组大脑中动脉阻塞的大鼠给予MK-801（一种对局灶脑缺血有保护作用的NMDA阻滞剂）。其中一组，温度在缺血中自然升高达39℃～39.5℃，而另一组控制在正常水平。提示MK-801不能减少高温组缺血后梗塞体积，正常温度组则可显著下降。高温时MK-801对局灶脑缺血的保护作用无法实现。

在局灶脑缺血给予溶栓治疗中高温也显示损害作用。在一组颈动脉流域梗塞的鼠模型中，高温（39℃2h）一项就提高了梗塞体积1.4倍，并增加了死亡率。在缺血后2h用纤维蛋白溶酶原激活物治疗的高温组鼠，尽管在脑血管造影中显示血管完全再通，其梗死体积却是正常温度治疗组的2.8倍。这结果对近来广泛应用溶栓治疗脑梗塞时对高温的控制，具有十分重要的意义。高温，即使是迟发，也加重缺血对脑的损害^［10］。

Ginsberg等近来的研究发现受到轻至中度局灶或全脑缺血的大鼠，体温升高一天后，神经元损害显著增加。在第一组研究中，正常体温大鼠大脑中动脉腔内缝扎阻塞60min，仅引起局限于基底的梗死，皮层很少累及。然而，缺血后24h使温度升高至40℃，皮层梗死体积显著增高（平均6.4倍），总的梗死体积也增高（3倍），神经行为评分下降。这表明缺血后脑对于高温特别敏感，可使受到短暂缺血时仅有的轻微组织病理学变化明显恶化^［8］。

2高温对缺血脑组织损害的机制

2.1更加广泛的血脑屏障改变

缺血介导的血脑屏障开放对于脑温度升高特别敏感。在正常温度全脑缺血后观察到蛋白示踪剂轻度外渗，在中度低温（30℃～33℃）时外渗减少，而在高温时则显著增加^［11］。

2.2氧自由基的产生

有些作者用体外微透析法检测脑的细胞外液，发现在全脑缺血后早期再灌注期间皮层氧自由基产物受缺血区脑温度的影响。在中等低温（30℃）脑缺血中没有这种基加合物的增多，在正常温度可见2～3倍增加，而高温缺血时（39℃）可见4～5倍增多。这些结果被另一组研究进一步证实^［12］。

2.3神经递质的释放

在全脑或局灶脑缺血中神经递质的释放因高温而增多，因低温而减少。在一个20min前脑缺血的微透析研究中，正常体温鼠显示在基底节谷氨酸升高21倍，并在再灌注20～30min恢复正常。与此相对照，在高温鼠中（39℃），谷氨酸升高了37倍，且在再灌注中持续时间延长。缺血时高温还增强了r-氨基丁酸的释放并使甘氨酸释放翻倍。另外，兴奋性中毒指数（一种复杂的神经递质释放指标）在正常温度鼠中升高2倍，而在高温缺血后为20倍。表明在高温条件下，兴奋性递质显著提高^［13］。

2.4缺血性去极化

局灶血管阻塞可以引发皮层重复的缺血性去极化（所谓的环梗塞去极化）。这伴随着严重的跨膜离子失平衡状态（细胞外钾离子升高及细胞内钙离子增高）。它们迫使缺血区的皮质进行不协调的能量消耗以恢复离子梯度。这导致梗死半暗区不可逆的恶化及梗塞区的扩大。缺血区高温可增加去极化的次数，同时，按同一比例增加梗塞体积。相反，低温可使两者减少^［14］。

2.5脑能量代谢障碍

对16min全脑缺血的猫，用PMR分光镜评估其代谢恢复情况，和正常温度猫对比，在缺血前1h或更长时间高温（平均40.6℃，并在再灌注后维持1.5～2h），细胞内酸中毒程度增加，并损害了脑ATP及磷酸肌酸恢复水平。经不同颅内温度20min及缺血的猫恢复过程中，有人直接测定了局部脑能量代谢，同样发现在高温猫（39℃）皮层及皮层下区ATP水平及腺苷酸恢复均更不完全。对于缺血时不同蛋白酶模式的作用，高温也有影响。在全脑短暂缺血中发现高温（39℃）可以加深钙/钙依赖调节蛋白酶Ⅱ抑制的程度。同样，高温显著影响全脑缺血时蛋白酶C改变的模式^［4、16］。

2.6细胞骨架蛋白的降解

有人对近端大脑中动脉阻塞所致脑梗死的组织学测量发现，局部缺血时高温（39℃）导致再灌注开始后皮层锥体细胞Spestrin蛋白水解，4～24h特别明显，伴随着不可逆的神经元损害的病理改变。在一组相关研究中，5min前脑缺血的三组沙土鼠头皮温度分别维持在33.3℃、36.7℃、39.7℃，随后用免疫生化研究脑钙调蛋白及MAP2。48h后，正常温度组在易感海马区CA1部分标记着的钙调蛋白及MAP2免疫活性下降，随后这些神经元死亡。高温时两者都显著增强^［15］。

3高温对急性卒中患者预后的影响

对110例24h入院的急性卒中患者回顾性分析，发热伴随着较严重的症状。高温是影响预后的一个独立的指标（概率3.4）。高温病人在10天内比体温低者更容易死亡^［17］。有人对390例急性缺血性脑梗死患者作前瞻性研究，将病人分为三组： 低温（36.5℃）、正常温度（36.5℃～37.5℃）及高温（＞37.5℃）组。发现入院时体温与卒中严重性、梗死大小及死亡率、预后均相关。每升高1℃，其预后恶劣的相关危险性升高2.2倍^［18］。

结论

以上证据说明脑缺血对温度的升高特别敏感，并经实验研究及临床研究证实。高温影响预后也是很清楚的。建议在临床治疗中常规积极控制高温

作者简介：陈娟综述

丁素菊审校

参考文献

1 Barone F，Feuerstein GZ，White RF．Brain cooling during transient focal ischemia provides complete neuroprotection．Neurosci Biobehav Rev．1996，21：31～44

2 Suga S，Nowak TS Jr．Postischemic hyperthermia increases expression of hsp72 mRNA after brief ischemia in the gerbil ．Neuroce-lett，1998，243（1－3）： 57

3 Kuroiwa T，Bonnekoh P，Hossmann KA．Prevention of postischemic hyperthermia prevents ischemic injury of CA1 neurons in gerbils．J Cereb Blood Flow Metab．19