［摘要］氧化型低密度脂蛋白是致动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一, 可影响血管内皮细胞、白细胞、血小板的功能，促进凝血过程而抑制纤溶系统活性。本文综述了氧化型低密度脂蛋白致血栓形成作用及其机制。

［中图分类号］ R541.1［文献标识码］ A

［文章编号］1007-3949(2000)-03-0279-04

在血栓形成的诸多因素中，动脉粥样硬化是最主要的影响因素。氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)是致动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一，可造成血管内皮细胞损伤，促进单核巨噬细胞在病变局部移行积聚，促进血管平滑肌细胞增殖及向内皮下迁移，吞噬大量脂质转变成泡沫细胞，最后形成粥样斑块^［1］。ox-LDL也可影响白细胞、血小板的功能，促进凝血过程而抑制纤溶系统活性。因此，ox-LDL可通过多种途径促进血栓形成。

1氧化型低密度脂蛋白对血小板活化的作用

血小板在受到适宜刺激时可发生变形、聚集、释放颗粒等反应。近年来的研究表明， ox-LDL可以直接影响血小板的一些功能。已证实, 在人类血小板表面，存在着脂蛋白的特异性结合位点。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、ox-LDL与这些位点结合后可激活血小板。LDL可能通过刺激磷脂酶A₂途径，增强腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导的血小板聚集作用，并刺激释放反应。高浓度LDL 可以在无需其他血小板激活因素存在的情况下直接引起血小板聚集，这可能是通过LDL刺激磷脂酶C途径，增高血小板内 Ca²⁺浓度，活化蛋白激酶C而实现的。ox-LDL的作用似乎比天然LDL更明显^［2］。此外，LDL还能抑制腺苷酸环化酶的功能。ox-LDL影响血小板的功能表现在三个方面：①血小板聚集增加^［3］。ox-LDL与天然LDL对血小板的作用迥然不同。ox-LDL可以直接引起血小板粘附、聚集，而且ox-LDL可以显著增加阈下浓度的腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导的血小板聚集效应。②血小板释放物质增加^［3～6］。有研究发现，高脂血症者血小板释放5-羟色胺较正常健康者多，α颗粒释放增强，血小板第4因子和β-血小板球蛋白水平升高。ox-LDL呈剂量依赖性地促进血小板膜糖蛋白CD62p、CD63的表达。此外，ox-LDL对花生四烯酸代谢、血栓素A₂生成及降低膜流动性等方面均较天然-LDL强。③血小板寿命缩短。因此，脂蛋白的氧化修饰在动脉粥样硬化发生及血栓形成中具有至关重要的意义。

临床研究表明，动脉硬化和缺血性脑卒中患者LDL对血小板聚集均有明显的增强作用，这种血小板聚集的增强和血浆ox-LDL水平呈明显正相关，而和血浆LDL水平无相关性^［7］。上述患者LDL经体外氧化后，对血小板聚集的促进作用比氧化前更为明显，也表明LDL对血小板的激活主要是ox-LDL的作用。ox-LDL可抑制内皮细胞和血小板一氧化氮合酶活性，促进内皮细胞内皮素mRNA的表达，并可以直接灭活一氧化氮^［8,9］。ox-LDL在促进血小板聚集时血小板悬液一氧化氮含量明显降低，提示ox-LDL致血小板聚集过程中血小板一氧化氮/内皮素系统亦起着十分重要的作用。ox-LDL抑制一氧化氮合酶和灭活一氧化氮的机制尚不完全清楚，可能与LDL氧化修饰后形成的脂质过氧化物，如溶血磷脂酰胆碱的直接作用有关。维生素E等抗氧化剂能有效地阻止LDL氧化修饰和ox-LDL形成，同时又提高一氧化氮水平。因此，在缺血性心脑血管疾病防治中联合应用阿司匹林和维生素E可能会更有效地防止动脉粥样硬化和血栓的发生与发展。

血小板活化的细胞内信号机制十分复杂，Ca²⁺被公认为最重要的细胞内信号分子。一般认为，激动剂引起的血小板内Ca²⁺的反应受细胞内肌醇三磷酸的调控，肌醇三磷酸可促使内贮钙释放，胞浆内Ca²⁺浓度升高并引起血小板变形、分泌和聚集。ox-LDL可以显著抑制血小板膜Ca-ATP酶的活性^［10］。ox-LDL中的溶血卵磷脂胆碱可呈浓度依赖性诱导兔洗涤血小板聚集和5-羟色胺释放，并伴有Ca²⁺和pH值的增加，说明细胞内Ca²⁺调节和Na⁺－H⁺交换是ox-LDL致血小板活化过程中两条重要的细胞内信号传导途径。杨丹等^［11］报道，溶血卵磷脂胆碱致血小板胞内Ca值升高的浓度远小于致pH值升高的浓度，说明溶血卵磷脂胆碱诱导的细胞内Ca²⁺升高不依赖于胞浆碱化，Na⁺－H⁺ 交换不是溶血卵磷脂胆碱诱导血小板活化的必经途径，这与腺苷二磷酸酶等某些弱激动剂诱导血小板活化的机理有所不同。

ox-LDL对血小板的作用机理非常复杂，可能通过与其他激动剂不同的途径活化血小板。蛋白质酪氨酸激酶（protein tyrosin kinase，PTK）是一组酶系，催化三磷酸腺苷的γ-磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。血小板中含有多种蛋白质酪氨酸激酶。蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）参与细胞信息跨膜传递，通过Ca²⁺依赖或Ca²⁺非依赖途径直接影响血管平滑肌收缩过程，并促进血小板聚集。几乎所有血小板激动剂均可激活PKC。杨丹等^［11］观察到，蛋白质酪氨酸激酶抑制剂金雀异黄素和PKC抑制剂星形胞菌素能明显抑制溶血卵磷脂胆碱诱导的血小板聚集，Ca²⁺和pH值的增加，说明蛋白质酪氨酸激酶的激活不仅参与了血小板的聚集反应，而且对血小板内信号系统（包括内Ca²⁺调节和Na⁺-H⁺泵的激活）也有重要的调节作用，蛋白质酪氨酸激酶介导的血小板蛋白磷酸化是溶血卵磷脂胆碱激活血小板的一个重要机理。但星形胞菌素对较低浓度溶血卵磷脂胆碱诱导的血小板聚集，5－羟色胺释放，Ca²⁺升高和pH值增加均有明显的抑制作用，而对高浓度的作用无显著影响，表明溶血卵磷脂胆碱低浓度时至少部分通过PKC的激活介导血小板的活化，高浓度时可能通过其他途径激活血小板^［12］。

2氧化型低密度脂蛋白与凝血抗凝系统的关系

蛋白C是内皮细胞表面的一个重要的抗凝途径，但这一系统也无法幸免 ox-LDL的影响。Wilson等^［13］发现，ox-LDL能显著地抑制蛋白C的活化。并且证实，随着ox-LDL刺激浓度的上升，蛋白C的活化受到越来越明显的抑制，而且这种抑制作用在不同来源的内皮细胞上的效率也明显不同, 对清道夫受体的阻滞，并不影响ox-LDL的作用，表明这一受体并不参与ox-LDL抑制蛋白C活化的过程。与ox-LDL相反，天然LDL及高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)能提高蛋白C的活性。Weis等^［14］发现，与天然LDL相比，ox-LDL能有效地增强内皮细胞组织因子的表达。清道夫受体的阻滞只能部分阻断ox-LDL的作用，同时天然LDL与HDL也能部分阻断ox-LDL的作用。由此认为，ox-LDL可能通过一种非特异性吸附于内皮细胞表面的方式来刺激组织因子的表达。与此相似，Lewis等^［15］发现, 即使修饰程度较低的仅有部分氧化的LDL也能有效地诱导内皮细胞组织因子的表达。组织因子与因子VIIa结合后，激活因子IX与因子X的能力增强，导致凝血酶的生成，从而促进动脉粥样硬化与血栓形成。

组织因子途径抑制物是近年来新发现的一个抗凝物质，在调节外源性凝血途径中起重要作用。ox-LDL呈浓度依赖性抑制培养的脐静脉内皮细胞组织因子途径抑制物蛋白质的表达^［16］，还可以和LDL结合，结合后的组织因子途径抑制物结构改变，丧失了与组织因子的结合特性，因而失去了抗凝作用。这可能是高脂血症者凝血活性增高的又一机制。

3氧化型低密度脂蛋白对纤溶系统的影响

极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）、LDL、ox-LDL以及脂蛋白（a）对内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的调节有着密切的关系。高甘油三酯血症患者纤溶酶活性明显降低，且随血清甘油三酯水平的变化而变化。胆固醇与纤溶酶原激活物抑制剂-1之间存在正相关，与组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator, t-PA）水平呈负相关，组织型纤溶酶原激活剂释放量与甘油三酯无相关性。Tremoli等^［17］采用培养的人脐静脉内皮细胞分别在含LDL和乙酰化LDL的培养基中培养，其内皮细胞合成PAI均增加，而组织型纤溶酶原激活剂和凝血酶原的合成无变化，表明LDL和乙酰化LDL可导致内皮细胞合成PAI增多。因而，高甘油三酯和胆固醇均能明显影响纤溶功能。ox-LDL具有增强内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1的作用^{［18～20］}。Latron等^［19］发现，ox-LDL对内皮细胞分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1的刺激呈剂量依赖性，放线菌素D、亚胺环已酮能阻断这一作用，表明ox-LDL是通过增加蛋白质合成来增强内皮细胞的纤溶酶原激活物抑制剂-1活性。相比之下，天然LDL没有刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1合成与分泌的能力。Tremoli等^［17］则发现天然及乙酰化LDL通过一种不依赖载脂蛋白B/E受体的方式刺激内皮细胞选择性地增加纤溶酶原激活物抑制剂-1的合成，随着LDL浓度的增加，内皮细胞所释放的纤溶酶原激活物抑制剂-1也相应地增加，但乙酰化LDL刺激内皮细胞的能力比天然LDL强。

对ox-LDL的作用机制，Latron等^［19］曾推测可能与清道夫受体有关，而Tremoli等^［17］则猜测与细胞内磷酸肌醇、Ca²⁺浓度，或两者浓度均发生改变有关。ox-LDL能有效地诱导内皮细胞内游离花生四烯酸的升高，同时伴有<